Oral Treatment With Alpha-Lipoic Acid Improves Symptomatic Diabetic Polyneuropathy: The SYDNEY 2 Trial
α-硫辛酸的口服治疗可改善症状性糖尿病多发性神经病
DOI: 10.2337/dc06-1216
摘要：
目的 —该试验的目的是评估α-硫辛酸（ALA）对患有远端对称性多发性神经病（DSP）的糖尿病患者的积极感觉症状和神经病变的影响。
研究设计与方法 —在这项多中心，随机，双盲，安慰剂对照试验中，俄罗斯和以色列的181位糖尿病患者每天接受600 mg（n = 45）（ALA600），1200 mg（n = 47天（ALA1200）和1,800毫克（ALA1800）ALA（n = 46）或安慰剂（n = 43），在1周安慰剂磨合期后5周。主要结局指标是总症状评分（TSS）与基线相比的变化，包括刺痛，灼痛，感觉异常和足部麻木。次要终点包括TSS的个别症状，神经病症状和变化（NSC）评分，神经病障碍评分（NIS）以及患者的整体疗效评估。
结果—治疗组之间的平均TSS基线无显着差异，ALA600平均下降4.9点（51％），ALA1200平均下降4.5（48％），而ALA1800平均下降4.7（52％），相比之下2.9点（32）安慰剂组）（所有P <0.05 vs.安慰剂）。相应的响应率（TSS降低≥50％）分别为62％，50％，56％和26％。还指出了刺伤和烧伤疼痛，NSC评分以及患者对疗效的整体评估，这有利于所有三个ALA组的显着改善。NIS的数量减少了。安全性分析显示恶心，呕吐和眩晕的剂量依赖性增加。
结论— ALA口服治疗5周改善了DSP患者的神经病变症状和缺陷。每天一次600 mg的口服剂量可以提供最佳的风险-收益比。
ALA，α-硫辛酸；DSP，远端对称性多发性神经病；NIS，神经病障碍评分；NSC，神经病症状和变化；TSS，总症状评分
四名糖尿病患者中至少有一名患有远端对称性多发性神经病（DSP），这是一个主要的健康问题。DSP可以与难以忍受的神经性疼痛相关联，并且是负责既大量的发病率和死亡率增加（1 - 4）。神经性疼痛影响了16％的糖尿病患者（5），并且对生活质量产生了重大影响，特别是通过引起睡眠干扰和生活享受（6）。疼痛是具有重要临床意义的主观症状，通常会刺激患者寻求医疗保健。然而，慢性疼痛DSP的药理学治疗仍然是医师的挑战（7）。
基于DSP的发病机制（8），几种治疗方法已经被开发，包括抗氧化剂如α硫辛酸（ALA），以减少氧化应激增加（3，9 - 13）。这些药物被设计为有利地影响疾病的潜在病理生理，而不仅仅是减轻疼痛。在可预见的将来，大多数糖尿病患者可能无法达到近乎正常的血糖水平。因此，尽管持续存在高血糖，这些化合物仍可提供有效的优势。
最近的一项荟萃分析包括来自4个随机临床试验（14）的1,258例有症状DSP的糖尿病患者，其中包括首次有症状的糖尿病性神经病（SYDNEY）研究（15），表明每天600毫克静脉输注3周的ALA治疗减少了具有临床意义的疼痛，感觉异常和麻木感。假定该药物具有潜在地影响潜在的神经病变的潜力，则这种作用伴随着神经病变的改善。但是，除了使用600 mg ALA tid进行的小型口服先导研究（ORPIL）（16），尚未确定ALA口服治疗对有症状DSP患者的神经性症状和缺陷的疗效和剂量反应。因此，我们在1周安慰剂磨合期后的5周内，使用ALA（600、1,200和1,800 mg qd）治疗进行了四组，随机，双盲，安慰剂对照的剂量反应试验。
研究设计和方法
SYDNEY 2试验是一项四臂平行组，随机，双盲，安慰剂对照的多中心试验，使用三剂口服ALA（硫辛酸HR； MEDA Pharma，德国巴特洪堡，德国）。主要终点是使用总症状评分（TSS）与基线相比的变化，对接受ALA和安慰剂的各组进行确认性比较。
在获得以色列耶路撒冷哈达萨大学伦理委员会和以色列霍隆沃尔夫森医学中心以及俄罗斯莫斯科卫生部国家伦理委员会的批准并获得知情同意后，181名糖尿病患者和症状性DSP是从以色列的两个中心和俄罗斯的三个中心招募的。所有患者均接受每日一次安慰剂治疗1周（单盲磨合期）。此后，将合格的患者随机分配到连续5周内每天接受以下治疗：ALA 600 mg（ALA600），1,200 mg（ALA1200），1,800 mg（ALA1800）或安慰剂（双盲治疗阶段）。选择5周的治疗时间是因为在先前的研究中，
筛查访视的纳入标准为年龄在18至74岁之间，按照美国糖尿病协会标准定义的糖尿病（1型或2型），糖尿病病程≥1年，HbA 1c（A1C）<10％，症状性DSP可归因于糖尿病全面评估其他原因引起的神经病变，TSS> 7.5分，下肢神经病变损害评分（NIS）评分（NIS [LL]）≥2分，根据针刺试验的疼痛感不存在或减轻。在1周磨合后的随机访视中，受试者必须符合以下所有标准：TSS≥5分；TSS范围（磨合期间的最大TSS-最小TSS）<3分；在过去的3个月中，TSS的四种症状中有一种以上必须连续发生，足够的依从性为85–100％。除其他外，排除标准是混杂的神经系统疾病或神经病。任何原因的肌病；周围血管疾病严重到足以引起间歇性lau行缺血性溃疡或肢体缺血；最近一个月内有严重的肝脏或肾脏疾病，抗氧化剂治疗或戊氧茶碱；在最近3个月内使用≥50 mg ALA或使用含γ-亚麻酸的物质。
结果指标
主要结局指标。
主要终点是TSS，它是四种主要的阳性神经病变感官症状的存在，严重程度和持续时间的总和：灼痛/刺痛，灼痛，感觉异常和睡眠麻木。在筛选时，研究治疗开始前的基线以及治疗1、2、3、4和5周后评估TSS。在筛选时和研究结束时确定所有其他参数（见下文）。
次要结果指标。
如前所述，根据临床神经病评估评估NIS和神经病症状与变化（NSC）评分（15）。NIS是以下一组标准检查的总成绩：肌肉强度（0 =正常至4 =瘫痪），反射（0 =正常至2 =缺乏增强）以及触摸压力，振动，关节位置和运动，食指和大脚趾的针刺和针刺（每种模式中的0 =正常到2 =缺失），并且在身体的两侧进行打分。NSC分数（数量，严重性和变化）来自对38个问题（肌肉无力，问题1-19，感觉，问题20-29和植物神经症状问题30-38）的答案（15）。
此外，还进行了神经传导研究（胫骨和腓神经的振幅，速度和潜伏期以及腓肠神经的振幅和潜伏期）。所有神经系统评估均由经过培训和认证的神经科医生完成。明尼苏达州罗切斯特市梅奥诊所的阅读和质量保证中心对所有回答的临床神经病评估手册进行了审查。患者对疗效的总体评估为非常好/良好，满意或不足。
DSP是根据Dyck等进行的。（17，18）：阶段0（无神经病），阶段1（无症状性神经病），阶段2A（症状性神经病：脚跟上可能行走），台2b（症状性神经病：步行上脚跟不可能的），和第3阶段（禁止神经病）。
安全参数
在研究开始和结束时，应监测生命值，包括坐立3分钟后的收缩/舒张压和心率，体重和标准实验室参数。在整个研究中监测不良事件。
统计分析
验证性分析基于ALA组和安慰剂之间从基线到治疗结束的TSS变化的比较，包括中心作用，但没有治疗中心相互作用。TSS的治疗差异为1.83点（最大单一症状的一半），被认为对治疗具有临床意义。对于所有功效变量，意向性治疗人群的分析是主要的。为了减少差异，将ANCOVA与基线作为协变量。如果缺少研究结束（第5周）的数据，则采用最后一个结转原则。为了确定作用的开始，每个时间点的分析都类似于初级分析。此外，通过应用中心调整的Cochran-Mantel-Haenszel检验比较治疗组之间的有效率（TSS≥50％改善）。在次要变量中，TSS和NSC得分的子得分与确认分析类似地进行了分析。显着性水平（双面）设置为α= 0.05。
结果—
在筛查的227例患者中，有40例不符合进入磨合期的条件，主要是由于A1C≥10％或伴有严重的肝或肾疾病。因此，有187名患者进入了磨合期。其中，有6名患者由于TSS不稳定或撤消同意而没有随机分配。在181名随机分配的患者中，共有15名（8％）受试者在治疗期间停药，有166名患者完成了试验。大多数患者（12）因不良事件而停药：安慰剂组1例，ALA600组0例，ALA1200 5例，ALA1800 6例。ALA1800组的一名患者由于缺乏疗效而未能完成试验；由于其他原因，ALA1200和ALA1800组中的每一位患者均停药。
患者的临床特征示于表1。作为均一性的标志，除口服抗糖尿病药（P = 0.018）和BMI（P = 0.036，表1）治疗外，所列任何参数均未见明显差异。
各组之间的平均基线TSS及其各个子评分也没有显着差异。治疗5周后，与安慰剂组相比，在所有活动组中观察到的刺伤/刺痛和灼痛的平均TSS及其亚评分均显着降低（所有P <0.05）（表2）。三个ALA组和安慰剂组之间的感觉异常和麻木感没有显着差异。
图1显示了安慰剂磨合和随机双盲试验期间的平均TSS水平。在第2-5周，ALA600，ALA1200和ALA1800组与安慰剂相比，TSS显着降低（P <0.05），而在ALA1800组与安慰剂相比，在第1 周时，TSS显着降低（P <0.05）。
在任何检查的时间点，三个ALA组之间的平均TSS变化均未观察到显着差异。定义为5周后TSS降低≥50％的缓解率是ALA600为62％，ALA1200为50％和ALA1800为56％，而安慰剂组为26％（P<0.05）。表3给出了NSC评分，NIS和NIS [LL]在筛选时的平均水平及其在治疗5周后的变化。筛选时各组之间无显着差异。与安慰剂组相比，所有ALA组的NSC数目，严重性和变化都有相似的显着改善（除PLA值，所有P <0.05，ALA1800中的NSC数目除外：P= 0.08）。对于NIS的变化，ALA1200显着改善（P <0.05），而ALA1800与安慰剂相比有临界改善（P = 0.055）。关于NIS [LL]的变化，在ALA600组中发现了具有临界意义的趋势（P = 0.07 vs.安慰剂）。着眼于NIS [LL]的感觉功能，ALA600与安慰剂之间存在显着差异（P <0.05），而ALA1200与安慰剂相比有明显改善（P= 0.09）。对于任何神经传导研究，组间均无显着差异（数据未显示）。患者对安慰剂组的总体评价为非常好/好，满意和不足的百分比分别为29％，40％和32％，ALA600组分别为62％，27％和11％， ALA1200组为56％，31％和13％，ALA1800组为71％，21％和9％（所有ALA剂量与安慰剂相比P <0.05）。
安慰剂组出现治疗不良事件的发生率为9（21％），ALA600组为12（27％）（P = 0.53 vs.安慰剂），ALA1200组为20（43％）（P = 0.03与安慰剂相比）和ALA1800组中的25（54％）（相对于安慰剂，P = 0.001）。世界卫生组织推荐用语中出现的紧急治疗不良事件发生率（任何组中均> 10％）随着剂量的增加而增加，并且恶心分别为0、6（13％），10（21％）和22（48％）（与安慰剂相比，所有ALA组的P <0.05）；呕吐0、1（2％），2（4％）和12（26％）（对于ALA1800与安慰剂，P <0.05）; 眩晕分别为0、2（4％），2（4％）和5（11％）（ALA1800与安慰剂的P = 0.056）。
结论—
SYDNEY 2试验的结果表明，在5周内接受ALA口服治疗可改善TSS对糖尿病DSP患者的积极感觉症状。总体效果不是剂量依赖性的，因为所有活性组之间的平均TSS变化没有差异。使用ALA1800的1周后以及使用ALA600和ALA1200的2周后，TSS均得到了显着改善。在TSS的个体症状中，疼痛得到改善，但感觉异常和麻木没有改善。此外，ALA改善了NSC和神经病损害评分（NIS和NIS [LL]）。
在两个神经性症状和赤字的迅速改善的机制可能与神经血流量由ALA（抗氧化作用调节的改善19 - 26）。在厄贝沙坦和硫辛酸在内皮功能障碍中的研究（ISLAND），每天300 mg ALA的单药口服治疗以及与厄贝沙坦（150 mg /天）联合使用的代谢综合征患者导致内皮依赖性药物显着增加与安慰剂治疗4周后相比，流动介导的肱动脉血管舒张分别增加了44％和75％。这种作用伴随着白细胞介素6和纤溶酶原激活物1血浆水平的降低，表明该药物可通过抗炎和抗血栓形成机制改善内皮功能障碍（27）。600毫克ALA的静脉内输注施加糖尿病多发性神经病变（患者对微循环的急性效果28，29）。糖尿病中一氧化氮介导的血管舒张功能受损是由于血管氧化应激增加所致。在这一点上，急性输注ALA可改善糖尿病患者一氧化氮介导的内皮依赖性血管舒张作用（30）。
安全性分析显示，低剂量总体上有利的安全性。ALA600的患者均未中止研究，而较高剂量的ALA1200和ALA1800治疗期间的不良事件分别导致47名中的5名（11％）和46名（6％）（13％）退出研究。最常见的不良事件是恶心的发生率呈剂量依赖性增加。而在ALA600上，这一比率是轻微的（13％），在每日1,200 mg和1,800 mg qd时明显更高，分别达到21％和48％。口服1,200 qd的患者中，有1,200 mg qd（21％）的不良事件发生率略高于先前在糖尿病性神经病中的α-硫辛酸（ALADIN II）研究中报告的发生率（31）和ALADIN研究中观察到的15％静脉给予1,200 qd的患者（32）。但是，由于不同的给药途径和所用的口服药物制剂，无法对这些研究进行直接比较。这项研究中使用的ALA口服HR（高释放）制剂是专门为减少常规制剂口服后药物血浆水平相对较高的可变性而开发的。变异系数从饮用溶液的59％降至HR制剂的22％（R。Hermann，未发表的观察结果）。
鉴于先前使用镇痛药治疗神经性疼痛的研究，我们认为3周后神经病性症状至少减少50％的缓解具有临床意义。根据这个定义，接受ALA治疗的患者的缓解率为50-62％，接受安慰剂的患者为26％。600毫克口服ALA qd所需治疗的数量为2.7。从长期来看，观察到的ALA对神经性症状和缺陷的有利的短期作用是否可以转化为减缓糖尿病性多发性神经病的进展，这一点尚不清楚。但是，我们发现改善神经功能缺损（如感觉功能受损）的情况令人鼓舞，因为这些是发展神经性足溃疡的主要危险因素（33）。
总而言之，该试验证明，在过去5周内每天服用600-1,800 mg剂量的ALA每天一次口服治疗神经性症状的功效与以前3周内每天600 mg /天的静脉内治疗的疗效相当。报告（14）。值得注意的是，这种改善在1到2周内具有临床意义和可证明性。在没有剂量反应的情况下，并且由于较高的剂量导致胃肠道副作用的发生率增加，因此每天600 mg似乎是最合适的口服剂量。
图1-
在安慰剂磨合和试验的随机双盲期间，每周平均TSS水平。* ALA600，ALA 1200和ALA1800与安慰剂的P <0.05；** ALA1800与安慰剂相比P <0.05。
