长期以来，一些复杂遗传疾病诸如精神分裂症主要是由罕见还是常见DNA变异人们存在争论。《自然》杂志上的两项研究做出了解释。在第一项研究中，科学家发现了数百种常见基因变异，每种变异对精神分裂症的风险影响微小。在第二篇文章中，另外一些科学家发现了少量罕见基因变异，每一种变异对精神分裂症的风险影响较大。这些研究表明，无论常见和罕见致病基因原因往往都会扰乱生物学过程最终导致疾病发生。

GWASs研究计划分析人的DNA差异，以确定与某种疾病或性格特征和基因变异的相关性异。如今，研究人员进行数十万人的数百种基因变异与某种疾病相关研究已经非常常见了。他们采取做法：增加样本量，基因变异现象就会被很快发现。即便是这样，也只有精神病学基因组学联盟的科学团队在13种神经精神疾病方面取得了巨大的成功。

有很多GWASs的批评者指出，常见的基因变异通常对疾病风险的影响很小，并从数百种风险中解读生物效应是十分困难，不同功能分散在基因组中。但是，进化了数百万年生命不可能在一项五年的研究拨款过程中被破译。但是从这个研究目前的研究来看，GWAS研究人员的耐心、细致的工作已经初具成果。

GWAS研究人员研究了76755名精神分裂症患者和243,649名健康对照组的基因组。他们的揭示了342种常见的基因变异会增加患精神分裂症的风险。尽管每种变异只会增加少于5%的风险，但发现的许多基因变异让作者得以深入了解这些基因变异改变的生物过程。

在一项关键分析中，他们确定了新发现的基因变异的最活跃组织和细胞。这些基因在脑组织中高度表达。然后，该研究小组进一步利用相同方法，将其放大到细胞水平，发现了与精神分裂症风险最密切相关的三种神经细胞亚型(锥体型、中等棘状和颗粒型)。

GWASs突出了哪些基因组的区域含有这些风险基因，但它们并没有告诉我们具体哪些基因导致了精神分裂症。在风险基因的附近DNA序列经过多代遗传导致相邻基因基因变异有一定相关性；在GWAS研究中，许多基因变异在一个因果变异附近产生了疾病的关联。这使得在一系列的候选基因中破译哪些是因果变异和相邻基因突变变得更难。因此，科学家开始进行基因优先排序，使用技术组合来确定120个最有可能在精神分裂症中起决定作用的基因。这些基因将在未来几年由精神病遗传学家进行研究。

科学家对24,248名精神分裂症患者和97322名健康的整个外显子组进行了测序。这项研究的目的是寻找极罕见的基因变异，可能只有5人或更少的人携带的这种基因，这些基因会对精神分裂症表达的相关蛋白质功能有直接关系。他们比较了精神分裂症患者中极罕见、破坏性变异的基因总数与对照组参与者的总数。

此外，他们还分析了3402个家庭直系三代人的基因组。这种分析可以识别发生在后代身上的突变所产生的基因变异，与遗传自父母的变异基因进行对比。作者发现，这些新生突变涉及了244个候选基因，候选基因确定是通过比对患有和没有精神分裂症的参与者基因。

科学家们整合了两组数据，发现了10个与精神分裂症显著相关的基因。其中一种是SETD1A(它对一种参与基因调控的酶进行编码)，此前这种基因已被证实与精神分裂症有关。其他4个基因(STAG1、FAM120A、GRIN2A和SP4)也从120个基因中被发现。这暗示着常见和罕见的基因变异可能通过相同的生物过程影响精神分裂症的风险。

接下来，科学家探索了他们的这10个与精神分裂症相关的基因与文献报道的与发育迟缓和智力障碍相关的基因之间的联系。有6个基因与精神分裂症和发育迟缓和智力障碍都有关，说明这些疾病之间遗传重叠。其中三个基因(GRIN2A、CACNA1G和TRIO)的突变差异引起了人们对疾病生物学特征的关注，蛋白质的剪切变异只与精神分裂症有关，而在精神分裂症和发育迟缓和智力障碍疾病中都出现了修改蛋白质氨基酸序列的较小变异。有趣的是，这表明神经发育蛋白质的损伤程度可能会影响罹患该类疾病概率。

一项基因测序研究继续分析神经发育障碍疾病之间的遗传重叠。科学家在大约28000名患有或未患有双相情感障碍的人基因数据集中没有发现与双相情感障碍特定相关的基因。然而，随后的数据分析结果整合了他们的基因数据结合和已有的文献报道数据，发现AKAP11基因的突变是双相情感障碍和精神分裂症的风险因素。

总之，目前的研究正在形成共识，即导致疾病的罕见和常见遗传突变风险因素汇聚在许多相同的生物机制上。例如，他们每个人都重申了精神分裂症患者神经元之间的突触连接的功能重要性。这项工作也发现了不同的实验结果之间是相互佐证的关系。除了GWAS和外显子组测序方法发现的共同基因外，GWAS基因中罕见的后果严重变异的结果表明还有更多的罕见变异基因有待发现。

下一步实验是提出一种结合了这基因发现的实验设计。一旦GWASs确定了数百个基因组区域，这些区域就可以在更大的样本量上进行靶向测序，这比使用全基因组或全外显子组测序要便宜很多。除了确定驱动GWAS信号的因果基因，这可能有助于解决两种方法都未能发现的问题(图1)：在整个可能产生变异基因范围内识别变异基因将有助于研究人员更好地理解基因，调控它们的变异，发现如何在生物途径中协同工作，并在受到调节时候是如何导致疾病的。另一个目标将是找出那些直接导致精神分裂症发展风险的细胞通路，以及改变这些通路进而改变疾病发展。这将推动药物开发和公共卫生干预治疗方案。

图1 与精神分裂症相关的基因变异。利用全基因组关联研究发现342种常见的基因变异，每一种变异都与患该疾病的风险略有弱相关（蓝色所示），相比之下，另外一组研究利用测序技术研究了患有和未患该疾病的人的蛋白质编码DNA序列(外显子组)，确定了10个含有罕见的、对疾病风险影响很大的蛋白质变异基因（红色所示，这两项研究表明，罕见和常见的风险变异可能经常影响相同的生物机制）。将GWAS和测序相结合的方法可能有助于填补这两类风险变异之间的空白区域。

然而，为了揭示基因变异的详细过程，在未来的精神分裂症研究中应该增加参与者的来源多样性。迄今为止，大规模的基因组研究主要包括欧洲人，未来的方向应确保研究人群具有全球性。

两组科学家都开始往这个方向努力了，并且已经有一些资助机构开始沿着这个方向进行资助，增加受试样本的多样性可以增加我们对共同基因和罕见风险基因以及环境因素怎么导致精神类疾病的过程。