Christ-Carin M. Procalcitonin in bacterial infections-hype, hope, more or less?[J]. Swiss medical weekly, 2005, 135(3132).

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总结

细菌感染的理想标记物应该能够及早诊断，告知疾病的病程和预后并促进治疗决策。与其他更常用的生物标志物相比，降钙素原（ProCT，PCT）具有更好的覆盖这些功能，因此，当前对ProCT的炒作具有坚实的科学基础。 PCT对多种感染（例如呼吸道感染，脑膜炎，急性感染性心内膜炎和胰腺炎）的诊断准确性已得到证明。重要的是，基于ProCT的治疗策略可以安全而显着地减少下呼吸道感染（败血症的主要原因）中的抗生素使用。作为细胞因子样激素的中间产物，PCT的免疫中和作用可能为脓毒症中更有效的治疗选择提供新的希望。现在有证据表明，PCT提供了更多信息，因此，对当前用于临床相关细菌感染诊断的“黄金标准”提出了质疑。但是，PCT并不是一个完美的标记。在非感染性疾病中，PCT可以增加，而在感染时也可能很低。细菌感染的诊断将继续需​​要严格的临床判定，仔细的病史询问，专门的身体检查和适当的培养。这篇综述旨在帮助临床医生了解生理病理基础，了解该生物标志物的优缺点，从而促进在常规情况下合理实施PCT。

1. 什么是PCT

降钙素原（PCT）是降钙素（CT）[1]的前体肽（图1）。 从CT信使RNA（mRNA）翻译后，PCT被酶切成较小的肽，最后产生了32个氨基酸的成熟CT [2]。 大多数CT前体肽，包括PCT，都存在于正常人的血清中。

成熟的降钙素（CT）以其轻度和短暂的降钙作用而得名，最初被认为是甲状腺C细胞起源的激素，在骨骼稳态中起着重要的作用[3，4]。 但是，对甲状腺切除术后的病人仅补充甲状腺素也不会产生重要的病理后果：钙稳态保持完整且骨密度不会降低[5，6]。 可能不同的CT肽（例如CT，CT基因相关肽[CGRP]）曾经在建立，保护和调节骨骼质量的背景下成为进化的残余物[7]。 甲状旁腺的存在和四足动物中发生的其他进化变化表明，人类中成熟的CT激素的功能不再是必需的[8]。

相反，在微生物感染和各种形式的炎症中，某些降钙素前体（包括PCT而非成熟的CT）的循环水平增加了数千倍。 这种增加与病情的严重程度和死亡率有关[9-12]。

图1人降钙素原的示意图。 降钙素原及其组成肽，在正常人血清中以游离形式存在。 最初，分泌由116个氨基酸组成的降钙素原。 由于被二肽酶迅速裂解，因此在循环中发现了114个氨基酸长的降钙素原。 进一步的切割导致循环的氨基降钙素原，未成熟的降钙素和降钙素羧肽-1（CCP-1），以前称为katacalcin。 在脓毒症中，由于无处不在的表达和分泌，这些肽可变地增加，经常增加到巨大的水平。 但是，在这种情况下，仅由甲状腺c细胞产生的成熟降钙素的血清水平保持正常或仅略有增加。

2. PCT在炎症和感染过程中增加的分子基础

在传统的内分泌观点中，成熟的CT主要在甲状腺的神经内分泌C细胞中产生。 在没有感染的情况下，CALC-1基因的甲状腺外转录受到抑制，并且仅限于在主要存在于甲状腺和肺的神经内分泌细胞中的选择性表达。 在这些神经内分泌细胞中，成熟激素被加工并储存在分泌颗粒中[4，13]。

有趣的是，微生物感染会导致CALC-1基因表达的普遍增加和PCT从所有实质组织和全身分化细胞类型的组成性释放[14]（图2）。因此，在脓毒症的情况下，整个身体可以被视为内分泌腺。实际上，脓毒症中CT-mRNA的转录表达比经典细胞因子（例如，肿瘤坏死因子（TNF）-α和白介素（IL）-6）的mRNA更均匀地上调。白细胞中PCT的表达相对较低，只有短暂的表达[14-16]。重要的是，如果这些细胞是从血清PCT水平明显升高的脓毒症患者中收获的，则找不到CT基因表达。在全血中，LPS刺激无法诱导白细胞检测到任何可检测的PCT产生。此外，在通过化学疗法几乎完全根除白细胞群后，败血症患者的血清ProCT水平较高，表明这些细胞不是PCT的主要来源。脓毒症中的实质细胞（包括肝，肺，肾，脂肪细胞和肌肉）提供最大的组织量和循环PCT的主要来源[13]。与循环细胞相比，从实质细胞中释放出更多的PCT mRNA诱导和PCT肽释放，似乎表明宿主防御是基于组织而不是基于白细胞的机制。因此，CALC基因产品是细胞因子样激素的原型，可以在神经内分泌细胞中遵循经典的激素表达，也可以在多种细胞类型中遵循细胞因子样的普遍表达途径[14]。激素的炎性释放可以通过微生物毒素（例如内毒素）直接诱导，也可以通过体液或细胞介导的宿主反应（例如IL-1b，TNF-α，IL-6）间接诱导。诱导被在病毒感染期间释放的细胞因子（例如干扰素-γ）减弱。在脓毒症中，与成熟的CT相反，PCT的大量存在表明缺乏分泌颗粒的细胞内的本构途径，因此绕开了许多酶促过程[13]。因此，与大多数细胞因子一样，脓毒症中PCT的细胞内储存很少[14]。

图2 脂肪细胞和甲状腺C细胞中CALC I表达的示意图。 在经典的神经内分泌范例中，CT mRNA的表达仅限于神经内分泌细胞，主要是甲状腺的C细胞。 最初，合成116个氨基酸的激素前体降钙素原，然后加工成相当小的成熟CT。 在脓毒症和炎症中，促炎介质和细菌毒素均可诱导CT mRNA的表达，可被干扰素gamma减弱。 与甲状腺细胞相反，实质细胞（例如肝，肾，脂肪细胞和肌肉）缺乏分泌颗粒，因此未经处理的ProCT以不受调节的组成型方式释放。 改编自[13]。

文献13原图 In Vitro and in Vivo Calcitonin I Gene Expression in Parenchymal Cells: A Novel Product of Human Adipose Tissue

3. 如何测量PCT的水平

对于感染的诊断，PCT的诊断准确性及其最佳临界值完全取决于在预定的临床环境中使用敏感测定的结果（图3）。 理想情况下，超灵敏测定应能可靠地测量所有健康个体中PCT的循环浓度。 此类测定法目前可用于研究目的（PCT和N-ProCTKLB），并且应在不久的将来广泛用于临床医生。 快速测定可确保将结果及时纳入临床决策。

图3 降钙素原（ProCT）测定的重要性。 在干预试验中验证了在呼吸道感染（RTI）中使用抗生素的临界值。 重要的是，这些临界范围取决于临床情况，因此必须进行相应的调整（例如，对肺储备明显受损时使用较低的临界范围，重症监护病房的全身性炎症反应综合征患者使用较高的临界范围） 。

我们最近评估了新开发的ProCT测定法，以指导下呼吸道感染的抗菌治疗[17]。这种可商购获得的测定法利用了时间分辨的放大的加密物发射（TRACE）技术（PCT，勃拉姆斯（Brahms），德国Hennigsdorf，德国）。它基于绵羊多克隆抗降钙素抗体和单克隆抗卡他钙素抗体，它们与降钙素前体分子的降钙素和降钙素序列结合。该测定的功能测定灵敏度为0.06 mg/L，即比正常平均值高3至10倍[18]。测定时间为19分钟，在临床常规程序中，使用20至50 mL血浆或血清可以在一小时内获得结果[19]。另一种可商购的两点测定法（PCT，勃拉姆斯公司，勃拉姆斯公司）通过光度计测量ProCT和相连的CT：CCPI。该方法可用于检测严重的系统性细菌感染（即败血症）中ProCT水平的显着升高。但是，这种手动测定法具有相对不灵敏的缺点，准确的检出限为0.3至0.5 mg / L [10,18]。从而; LUMItest®分析的灵敏度不足以检测轻度或中度升高的ProCT水平，这限制了在败血症以外的其他条件下的诊断用途。比色的“快速”床旁测试（PCT®-Q，BRAHMS，德国Hennigsdorf）具有在30分钟内快速测定循环CTpr水平的优势。不幸的是，该检测方法仅是半定量的，不够灵敏，无法检测到适度升高的PCT水平[20]。

4. 脓毒症中的PCT水平

重症患者通常表现出全身性炎症反应综合征（SIRS）。当存在SIRS且已证实或怀疑感染时，使用败血症一词。传统的感染临床症状和败血症的常规实验室检查（例如C反应蛋白[CRP]或白细胞计数）缺乏诊断准确性，有时会产生误导。在严重感染中，大多数典型的促炎细胞因子（例如TNF-α，IL-1b或IL-6）只会短暂或间歇地增加（如果有的话）。败血症的死亡率仍然很高，这通常是由于诊断和治疗的延迟所致。鉴于这种诊断和治疗难题，对感染和败血症的鉴别诊断进行更加明确的测试至关重要。最近，为改善当前对SIRS和脓毒症的定义，有人建议将PCT纳入诊断工具，以改善和加速困难的临床诊断[21]。这是基于文献的证据，在败血症中，PCT的水平会增加几倍，直到几千倍。入院时，这种增加通常与病情的严重程度及随后的死亡率相关[11，12]。各种研究和评论均显示，与其他败血症诊断参数相比，PCT的诊断准确性更高，而与感染源无关（参考文献[12，22，23]）。免疫抑制药物（即类固醇）减弱了其他炎症标记物（例如CRP）的增加，而ProCT的诊断准确性仍然不受影响[24]。另外，PCT似乎比CRP有优势，因为它在感染后会较早地升高，并具有更好的阴性预测价值，例如在不明原因的发烧儿童中显示[25]。

5. PCT指导呼吸道感染抗菌治疗

全身感染的最常见来源是肺[12]。下呼吸道感染（LRTI），即急性支气管炎，慢性阻塞性肺病（COPD）或哮喘的急性发作以及社区获得性免肺炎（CAP），约占全球发病率的10％，死亡率[26]。尽管有病毒性病因学，但仍有高达75％的抗生素用于急性RTI。过量使用抗生素是导致抗微生物细菌扩散的主要原因[27，28]。因此，减少过量使用抗生素对抵抗抗生素耐药性微生物的增加至关重要[29，30]。减少抗生素的使用可以减少副作用，降低成本，并且从长远来看会导致耐药性降低[31]。为了限制抗生素的使用，将临床相关细菌LRTI与其他主要是病毒引起的原因快速，准确地区分至关重要。在获得病史，体格检查，实验室检查和胸部X线检查后，由于细菌和病毒感染的体征和症状广泛重叠[32，33]，因此临床医生常常面临诊断不确定性。缺乏特异性标记或临床相关细菌感染的金标准，导致LRTI中抗生素的过度使用，特别是在有合并症的老年患者或重症患者中。

在“ProResp”研究中，我们最近评估了敏感的PCT测定法（Kryptor®PCT）识别需要抗菌治疗的细菌LRTI的能力[17]。在一项随机干预试验中，我们比较了常规抗菌药物治疗和PCT指导的抗菌药物治疗LRTI的情况。在PCT组中，建议医师根据PCT值遵循抗生素治疗算法[12，34–36]。因此，抗生素治疗基于血清降钙素原的浓度，如下所示（图3）：强烈建议<0.1 mg/L；不鼓励<0.25mg/L；鼓励> 0.25 mg/L; 强烈建议> 0.5 mg / L。与PCT组相比，标准组的基线特征相似。两组在平均13.0±5.4天后的临床和实验室结果相似。与标准组相比，PCT组接受抗生素治疗的LRTI患者百分比降低了46.6％（p <0.001）。在所有诊断亚组中，抗生素的使用都可以显着减少，但在急性支气管炎和慢性阻塞性肺疾病的急性加重中最显著。

肺炎被定义为肺实质的炎症，通常由细菌引起，并反映出明显升高的PCT水平[12，35]。必须立即开始抗菌治疗，因为治疗延迟> 8 h与病死率增加有关[37]。不幸的是，通常在不到50％的病例中发现细菌，病毒血清学阳性并不排除细菌感染的复杂性。在CAP的临床背景下，PCT的主要价值不是减少抗生素处方，而是有助于对新的或进行中的浸润进行鉴别诊断。因此，PCT指南可显着降低与肺炎无关的X线胸片浸润患者的抗生素疗程数。最近，我们可以在“ ProCAP”研究中证明，在CAP的背景下进行ProCT指导可以将抗生素治疗的持续时间从中位数缩短为12天到5天[38]。此外，在呼吸机相关性肺炎中，PCT已成为早期预后因素[39]。

据估计，仅25％的COPD患者急性发作受益于抗生素治疗[40]。新菌株的出现和细菌感染的持续性可能分别导致COPD急性加重和疾病进展[41]。大多数COPD患者的急性加重痰培养结果均为阳性。在PCT组中，服用或停用抗生素的患者的这一比率与结局相似。这说明在COPD急性加重时痰培养物的诊断用途有限。 PCT指导的治疗方法被否决的大多数患者都处于COPD亚组的急性加重期。这些患者是否确实从抗生素治疗中受益仍然是假设。然而，由于COPD患者的肺储备受损，并且感染可能受到局部限制，因此建议在严重病情严重的COPD患者急性发作时，将PCT值<0.1 mg/L作为截留抗生素的截止水平。目前已经在“Pro-COPD”研究中对这一临界值进行了研究，其中包括200多名COPD急性加重患者。上呼吸道感染通常在一般实践中见到，而且也经常不必要地用抗生素治疗。在一般实践中，目前还正在研究PCT是否可以减少上呼吸道和下呼吸道感染的抗生素使用（“ PARTI”研究）。

6. PCT与其他感染性疾病

诊断肺外部位的细菌感染仍然是临床医生面临的挑战。由于出现新的细菌耐药性问题，普遍共识是不为每种可疑感染提供抗生素。因此，特定的细菌感染标记会有所帮助。通常，发烧，多形核细胞（或白细胞减少症）发生率增高的白细胞增多和CRP升高等常见标志有时会有所帮助。阳性培养结果具有相对较高的特异性，但即使这也不是金标准，因为它缺乏敏感性，并且只能在2到3天后才能获得结果。尽管如此，许多研究人员还是将阳性血液培养加上感染的临床体征作为阳性金标准，而将没有任何临床证据的患者加上阴性血液培养作为阴性金标准。这迫使所有无法从分析中明确分类的患者被忽略[77]。这样的分析可能以引入新的偏见为代价，规避了分类错误的问题。

最近的荟萃分析结果表明，与CRP水平相比，无论是区分细菌感染还是非感染性炎症原因，以及区分细菌和病毒感染，PCT都是一种更准确的系统性细菌感染指标，而与感染部位无关[42]。 因此，PCT的合并敏感性为88％（95％CI 80–93％），而CRP水平为75％（95％CI 62–84％）。 PCT的集合特异性也显着高于CRP（81％，95％CI 67–90％vs 67％（95％CI 56–77％）。在区分细菌和病毒感染方面，ProCT也比CRP好得多； ProCT的合并敏感性为92％（95％CI 86–95％）和CRP 86％（95％CI 65–95％）。合并的特异性相当（73％，95％CI 42–95），ProCT占91％），CRP占70％，95％CI 19-96％。

PCT具有出色的诊断性能，已显示出可用于多种感染[23、43]，例如脑膜炎[11、44]，传染性心内膜炎[45、46]，胰腺炎[46-49]等[36] ]。

血清PCT比目前可用于区分儿童和成人的病毒性和细菌性脑膜炎的标记更为准确[50，51]。 相反，通常确定的参数（例如，脑脊液的葡萄糖，蛋白质和细胞）和CRP浓度（在较小程度上）有很大的重叠。

感染性心内膜炎的临床表现差异使诊断成为临床挑战。在诊断感染性心内膜炎中使用当前的成像技术也不是很理想。例如，超声心动图在500例连续患者中仅43例检测到感染性心内膜炎[52]。强烈希望通过简单的血液检查来预测可疑病例中是否存在传染性脑炎。在急性感染性心内膜炎中，与具有其他最终诊断结果的患者相比，PCT水平明显更高[53]。在一项最新研究中，与CRP等其他参数相比，在多变量分析中PCT是急性感染性心内膜炎入院时唯一重要的独立预测因子。在心力衰竭的紧急诊断中，其诊断准确性与B型利钠肽相当[45，54]。使用2.3 mg / L的临界值，PCT诊断急性感染性内膜炎的敏感性为81％，特异性为85％，阳性预测值为72％，阴性预测值为92 ％。必须增加一个警告。在某些患者中，尤其是亚急性心内膜炎，PCT水平可能仍然很低[55，56]。因此，毫无疑问，与所有其他感染性疾病诊断一样，感染性心内膜炎的诊断将继续要求所有患者都具有关键的临床意识，仔细的患者病史，专门的体检和血培养。 PCT的使用虽然不是一个完美的标记，但仍可能有助于显着提高诊断成像的资源利用率。

水肿或中毒性胰腺炎患者的PCT浓度较低，而传染性胰腺炎患者的PCT浓度很高[46]。 这对于监测最初的胰腺病灶继发感染可能需要手术干预的这些患者尤其有用。 胰腺炎中的PCT水平可能反映了肠屏障功能的紊乱（而不是全身性炎症的程度），因此可以预测那些细菌和真菌易位为坏死胰腺并伴有连续感染坏死的患者[48， 57]。

缺乏有关在憩室炎或其他胃肠道感染中使用PCT的临床数据。

在局部感染的患者中，与预期的一般感染和血液培养阳性的患者相比，PCT通常较低。 在严格的局部感染中，仅当感染涉及周围组织或成为全身性感染时，PCT水平才会明显增加。 在封闭的局灶感染中，PCT的浓度只有中等程度的高，就像成人中某些传染性关节炎的情况一样[58]。

在没有明确识别的严重性标志物的情况下，尿路感染中的PCT很有用[59]。 在儿科研究中，如闪烁照相法所评估，PCT与TNF，IL-6，IL-8或CRP不同，与感染本身引起的肾疤痕严重程度相关[60]。

除了细菌感染以外，疟疾是主要的传染病，其中PCT的浓度很高[61]。 即使在没有神经系统并发症的简单疟疾发作中，达到的水平也经常很高。 疟疾患者PCT水平升高的原因可能是TNFα水平升高[62]。 众所周知，人体中TNFα融合后会产生大量的PCT [63]。

7. PCT–不仅仅是“仅仅是”细菌感染的标志？

重要的是，PCT可能与其他降钙素前体一起，有对全身感染有害。 对患有腹膜炎的败血症仓鼠施用PCT可使死亡率增加一倍，达到90％以上。 此外，用PCT活性抗血清治疗可增加败血症仓鼠的存活率[64-66]。 此外，使用抗血清进行一小时的静脉免疫中和，与猪PCT特异性反应，改善了化粪猪的生理和代谢参数，并大大提高了其短期存活率（从0％增至80％）[ 67]。 此外，最近的实验表明，这种免疫中和作用即使在动物临死时给药也有效[68]。

因此，这些观察结果表明，PCT还是败血症反应中潜在的有害介体。 结果表明，PCT充当炎症/免疫宿主反应的中间物质[69]。 此外，低血钾症随着感染严重程度的增加而更加明显，并且与PCT的显着增加同时发生[70]。 相反，如上所述，在脓毒症中，成熟CT的血清水平是正常的或仅有极少量的升高[10，11，70]。

ProCT的几个特征有利于这种激素分子作为脓毒症的治疗靶标。 与人类中的免疫中和试验令人失望的瞬时增加的经典细胞因子相反，循环PCT的大量增加持续了数天[71]。 此外，ProCT经常在败血症中增加，增加的时间较早（在3小时内），并且对PCT免疫中和和抗生素疗法的治疗效果进行任何研究，测量的诊断准确性均应大大改善患者的选择范围。

8. PCT可能不是感染的良好标志物

新测试的发展速度很快，现有测试技术也在不断改进。 对于每个诊断标志物，设计和报告不当的诊断研究结果夸大和偏颇的结果可能会触发其成熟前的传播，并导致医生做出错误的，潜在危险的治疗决策[72]。 这也是新的和有希望的标志物，如降钙素原的主要风险。

例如，有人提出ProCT <0.4 mg / L可以准确预测成年急性发烧患者中无菌血症，并且可以安全地停止抗生素治疗，直到获得更多的诊断信息为止[73]。 我们认为，必须非常谨慎地解释这些数据，过分热情的结论和由此引起的炒作可能具有危险性。 显然，亚急性感染性菌血症伴细菌血症的ProCT含量<0.4 mg / L。 临床上明显的感染是宿主免疫反应，微生物及其毒素之间复杂而可变的相互作用的后遗症。 显然，由此产生的临床综合症过于复杂，以至于无法简化为任何特定替代指标的单一标准。

实际上，随着PCT水平的提高，细菌感染的可能性也会增加。 因此，我们在一些干预试验（即ProResp，ProCAP，ProCOLD，PARTI）中传播并成功验证了使用临界值范围进行细菌感染和抗生素管理的诊断。 这些试验中的创新理性确实是这样的概念，即诊断不是传统的诊断测试评估意义上的原则结果指标。 这就避免了不存在诊断“金标准”的问题，可以根据传统标准（例如，临床体征，白细胞增多，培养结果）来确定是否存在临床相关细菌感染。 相反，这些干预研究直接考虑了患者的预后，假设如果患者康复时未使用抗生素，则不会出现严重的细菌性疾病。

因此，通过观察性研究和干预性研究的荟萃分析，现在已经成为基于证据的证据，作为替代标志物，PCT为临床诊断细菌感染提供了有价值的附加信息。 因此，ProCT质疑当前使用的“黄金标准”，这解释了正在进行的部分争议。 但是，不能过分强调ProCT的诊断准确性及其最佳临界值完全取决于在适当的临床环境中使用敏感性检测，并且存在针对特定感染的预测试概率。 PCT绝不能代替仔细的病史和体格检查。 临床医生应该避免仅依靠实验室检查的结果而不是解释要求严格的临床检查的诱惑。

与所有诊断测试一样，在随访期间必须始终分别评估血清PCT水平并重新评估，并适当考虑临床情况。表1总结了PCT的潜在局限性和弱点。重要的是，在非感染条件下循环PCT的水平可以增加，甚至在细菌感染引起的败血症中也可以保持相对较低的水平[34，36，74]。如果PCT水平错误地升高，在没有感染的情况下（通常在严重的创伤或手术后可见），PCT水平通常适度升高至1至10 mg / L，但迅速下降至1 mg以下/ L在48小时内。这些患者持续高的PCT水平再次使复杂的细菌感染成为可能。相反，错误的PCT水平（通常在感染的早期过程或局部感染状态下观察到）通常在6至24小时后的随访测量中逐渐升高，从而提示潜在的细菌性疾病。这再次强调了后续测量的重要性。强烈建议进一步进行PCT与细菌感染的其他新兴和有希望的诊断标记（例如，髓样细胞上表达的可溶性触发受体[sTREM]）的比较[75]。其他生物标志物可能会补充PCT的诊断和预后能力。

表1 PCT检测的限制

PCT的最佳截止范围是可变的，取决于
1. 临床环境（例如，初级保健，急诊室，重症监护室，术后或外伤患者）
2. 感染的部位和程度（例如，RTI，心内膜炎，脑膜炎等）
3. 合并症（例如肺储备受损，免疫抑制）
4. 临床目的（例如诊断，预后，抗生素管理）
对于大多数感染，最佳的临界范围仍有待观察研究确定并在干预研究中得到验证。

假阳性（即在没有细菌感染的情况下假高水平）的常见原因：
新生儿（生理性）[78]
急性呼吸窘迫综合征[79，80]
恶性疟原虫疟疾的急性发作[61]
全身性真菌感染（例如念珠菌病，曲霉病）[81]
严重的机械创伤[82]
外科手术后的创伤[83]
单克隆或多克隆抗胸腺细胞球蛋白治疗移植后急性排斥反应[84]
化学性肺炎[85]
严重烧伤和中暑[86，87]
甲状腺髓样癌，肺小细胞癌，类癌，肿瘤的副肿瘤激素产生[88]
与“细胞因子风暴”相关的炎症，例如家族性地中海热中的ILb，用于黑色素瘤的治疗性输注TNFα[13，16]

假阴性（即在存在细菌感染的情况下假低水平）：
感染的早期过程[17]
局部感染[58]
亚急性心内膜炎[55，56]

PCT在感染的极早期升高不明显，在临床怀疑感染中对PCT进行随访和重新评估至关重要

入院时单个PCT值并不是很好的预后标志物尽管PCT在存活的患者中比非幸存者高，但PCT确实是诊断性指标而不是预后标志物。 相比之下，PCT的动态变化具有预后意义[39，89]

费用
与其他生物标志物（例如CRP）相比，PCT更加昂贵，但是尚无干预研究。

不同检测方法具有非常不同的测试性能
PCT的诊断准确性完全取决于在适当的定义的临床环境中使用敏感测定法[34]
用于确定PCT细微升高的超灵敏测定尚未广泛使用。

9. 结论

细菌感染的理想标记物应能及早诊断，并应告知疾病的病程和预后。 目前对PCT的炒作确实具有坚实的科学基础，因为PCT涵盖的这些特征比许多其他标记（例如C反应蛋白和促炎性细胞因子）更好[42]。 PCT已经成为脓毒症的可靠标记和重要中间物质。

大多数败血症是由呼吸道感染（RTI）引起的。 基于PCT的治疗策略可以使用一种新的快速灵敏的测定方法来减少RTI中抗生素的使用。 最近的荟萃分析证实，与CRP相比，在区分细菌感染与非感染性炎症原因以及区分细菌感染与病毒感染方面均具有更高的敏感性和特异性。 因此，PCT为改善诊断评估，抗生素管理以及最终细菌感染的预后提供了希望。 另外，作为细胞因子样激素中间物，PCT的免疫中和可能为脓毒症的新治疗选择开辟新的治疗途径。

毫无疑问，感染的诊断将继续要求所有患者具有关键的临床判定，仔细的患者病史，专门的身体检查以及适当的培养。 然而，对细菌感染的临床反应的解释缺乏标准化和验证，因此易于观察者间的差异[76]。 在这种情况下，PCT的测量要多得多，即一种用于评估可疑细菌感染患者的标准化且基于证据的方法。 因此，应该质疑常规使用的“传统”炎症标志物（例如白细胞计数，CRP），如果有的话，关于诊断准确性的数据大多令人失望。

相反，PCT并不是细菌感染的理想标记，我们反对不受控制地使用降钙素作为仔细临床评估的替代品。

重要的是，任何研究给定标记物诊断准确性的观察性研究都因选择“黄金标准”而产生偏差。 在感染中，这种黄金标准不存在，因此，所有研究都容易产生潜在的偏见。 尽管进行了数十年的研究，但这个问题尚未解决。 重要的是，干预性研究具有解决这一难题的潜力，在干预性研究中，以标记物为指导进行抗菌治疗，并在其中达到金标准。 现在是时候进行更多干预其他感染部位的干预研究了，使用更敏感的PCT分析或其他可能更好的生物标记物来解决抗生素过度使用和出现的多重耐药性的恶性循环。

更多阅读：

Becker K L, Snider R, Nylen E S. Procalcitonin assay in systemic inflammation, infection, and sepsis: clinical utility and limitations[J]. Critical care medicine, 2008, 36(3): 941-952.

讲座ppt：Procalcitonin in 2018

Christ-Crain M, Müller B. Procalcitonin and pneumonia: is it a useful marker?[J]. Current infectious disease reports, 2007, 9(3): 233-240.

最清晰图片：来自Christ-Crain M, Müller B. Procalcitonin and pneumonia: is it a useful marker?[J]. Current infectious disease reports, 2007, 9(3): 233-240.

PCT与肺癌

背景：降钙素原（PCT）可用于细菌感染的早期诊断。降钙素原也被认为是甲状腺癌随访的标志物，并且发现其在肝转移患者中升高。先前的研究尚未评估PCT在肺癌中的作用。这项研究的目的是评估血清PCT作为小细胞肺癌的肿瘤标志物和肝转移的标志物。

方法：从鲁昂大学医院生物库中获取的血清同时测定了神经元特异性烯醇化酶（NSE）的样本。研究选择了在2008年12月至2010年11月之间未经任何治疗的组织学证实的肺癌患者的样本。

结果：从所选的147份血液样本中，有66例来自腺癌患者，58例来自神经内分泌性肺癌（NELC）【包括51例小细胞肺癌，6种大细胞肺癌和1种非典型类癌】，21例鳞状细胞癌和2例肉瘤。与腺癌（1.01 ± 5 and 0.08 [0.05-0.14]）和鳞状细胞癌（0.39 ± 1.08 ng/ml and 0.1 [0.06-0.19]）相比，神经内分泌性肺癌（NELC）的平均和中位数血清PCT较高（ 39 ± 186 ng/ml，0.35 ng/ml（0.11-1.23））。在这个肺癌系列中，5 ng/ml PCT对神经内分泌性肺癌（NELC）组织学的敏感性为18％，特异性为98％， 神经内分泌性肺癌（NELC）的ROC曲线下面积为0.764（p <0.001）。神经内分泌性肺癌（NELC） 的NSE曲线面积下的ROC为0.939。在任何有肝转移组织学的肺癌中，0.153 ng/ml PCT的敏感性为70.4％，特异性为70.2％（p <0.001），阳性和阴性预测值分别为53%和67.7％，阳性阴性似然比分别为2.32和-0.002，ROC曲线下面积为0.749（p <0.001）。 NSE肝转移的ROC曲线下面积为0.759。

结论：PCT在诊断神经内分泌性肺癌（NELC）的敏感性和特异性方面比NSE低，在肝转移时也会和NSE一样更高。血清PCT不应用于神经内分泌性肺癌（NELC）和/或肝转移患者的细菌感染的早期诊断。

会议摘要：Patout M, Brunel V, Salaun M, et al. Serum procalcitonin as a tumoral marker in small cell lung cancer[J]. Journal of Clinical Oncology, 2011, 29(15_suppl): e17525-e17525.

全文： Patout, M., Salaün, M., Brunel, V., Bota, S., Cauliez, B., & Thiberville, L. (2014). Diagnostic and prognostic value of serum procalcitonin concentrations in primary lung cancers. Clinical Biochemistry, 47(18), 263–267.

简介：血清降钙素原（PCT）是常规用于诊断感染的生物标志物。一些恶性肿瘤通常是PCT的误报。但是，其在肺癌中的价值和行为知之甚少。这项研究的目的是评估肺癌病例系列中的PCT阳性。

方法：在2011年11月至2012年9月之间，所有使用抗肿瘤药前PCT检测方法且无感染专利迹象的新诊断肺癌病例均纳入研究。在一个实验室中通过免疫荧光测定法评估了所有PCT水平。

结果：包括八十九例患者（男性70.8％；平均年龄62岁；小细胞癌20.2％； IV期癌症60.7％）。总体而言，PCT阳性者占42％。在单变量分析中，具有2个或多个转移部位，具有胸膜或肝转移并且CRP阳性的神经内分泌成分均与PCT阳性显着相关。在多变量分析中，仅神经内分泌成分的存在与PCT阳性密切相关（AOR = 7.24 [CI = 95％1.91-27.51]； P = 0.004）。最后，在43％的具有神经内分泌成分的NSCLC中发现基线PCT水平> 0.5 µg / L，而在其他组织学检查中则为9％（P = 0.0001）。

结论：肺癌可能导致降钙素的假阳性，特别是在神经内分泌癌或存在多种转移的情况下。对于基于PCT的决策算法，应考虑到这些结果。

Avrillon V, Locatelli-Sanchez M, Folliet L, et al. Lung cancer may increase serum procalcitonin level[J]. Infectious Disorders-Drug Targets (Formerly Current Drug Targets-Infectious Disorders), 2015, 15(1): 57-63.

Case report

一位有高血压病，2型糖尿病和慢性阻塞性肺病病史的77岁男子因视觉障碍，失语和记忆力减退来到我院急诊科。颅骨计算机断层扫描（CT）显示左后顶叶白质（最大直径为4.5 cm）伴血管性水肿的低密度病变。他因怀疑脑转移而入院以完成对主要肿瘤的研究。入院后第3天，脑磁共振成像显示三幅图像提示大脑转移。在第5天，他因右手静脉炎而发烧（39°C），血液分析显示白细胞增多，中性细胞以及C反应蛋白（CRP）和降钙素（PCT）水平升高（见图1）。使用美罗培南和达托霉素开始了经验性治疗。在当时抽取的两个血液样本的培养物中观察到了对甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌的阳性，并将他降级为静脉注射（IV）服用2 g氯西林。第9天，血培养阴性，经胸超声心动图检查未见感染性心内膜炎的迹象。在第9天，颈胸腹盆腔CT研究发现了空化的肺结节，可能与具有纵隔淋巴结转移的原发性肺肿瘤相对应。氟18氟脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描的发现导致怀疑肺肿瘤的脑，骨骼，纵隔淋巴结转移，而没有排除多灶性脓毒症过程。在第25天，颈胸CT显示肺结节的大小稍微减少，其中央空化成分消失且纵隔结节持续存在，大小不变。在第28天，PCT升高，CRP显示少量升高，白细胞计数正常（见图1），而癌胚抗原（348.5 ng / ml），特异性烯醇酶抗原（23.9 ng/ml）和胃泌素释放肽（2022 pg/ml）水平均升高。经食道超声心动图检查（TEE）排除了感染性心内膜炎。最后，通过支气管内超声（EBUS）获得的细胞学报告为小细胞肺癌（TTF1 +，CD56 +，CD45 +，P40-）。从第5天起，患者不再发烧，反复的血液培养为阴性。但是，出院时PCT水平逐渐升高至2.14 ng/ml（见图1）。由于PCT水平逐渐升高和影像学检查结果恶化，因此怀疑该患者因使用甲氧西林易感性金黄色葡萄球菌菌血症继发化脓性栓塞和骨髓炎，完成了氯唑西林治疗33天（直至获得TEE和EBUS结果）。该患者已出院，诊断为患有脑，骨和纵隔转移的广泛性小细胞肺癌，以及短暂的甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌菌血症，而没有感染性心内膜炎。患者从第51天开始接受卡铂（AUC 4）和80％依托泊苷的G-CSF化疗，从第61天开始进行全脑放疗。92天，颅脑CT显示最大的脑转移瘤缩小了（38 x 34 mm）和其他脑转移瘤消失；胸部CT显示肺结节大小减少（从11 mm降至6 mm），淋巴结消失和骨转移持续存在；腹部CT检查结果无变化。在第144天，颅胸腹CT相对于第92天没有变化。最后，在第154天，C反应蛋白和降钙素原水平正常。

图1 入院期间和癌症治疗后C反应蛋白和降钙素原水平

超过20年以来，PCT被认为是细菌感染的极佳标志物[1]，并且> 2.0 ng/ml的水平与败血症有关[1]。关于PCT在菌血症中诊断准确性的系统综述[2]报告说，最佳且最广泛使用的临界值为0.5 ng/ml，灵敏度为76％，特异性为69％。然而，其他作者[3]报道，与本例患者一样，患有转移性小细胞肺癌但无败血症的患者的PCT升高幅度较大。一项针对89位癌症患者的研究[4]得出结论，PCT在肺癌患者中可能会产生假阳性结果，尤其是在患有神经内分泌癌或多发性转移的患者中。一项针对147位肺癌患者的研究[5]观察到，血清PCT值> 0.15ng/ml与肿瘤中神经内分泌成分的存在之间存在独立的关联，发现血清PCT值升高显著的小细胞肺癌发生率要高于肺腺癌。在我们的案例中，特别令人感兴趣的是，尽管有特异性，但PCT的逐步升高与细菌感染无关，而与具有神经内分泌分化的转移性小细胞肺癌有关，如先前报道[3-5]。最后，我们强调了由癌症治疗产生的PCT水平下降。据我们所知，只有一篇文章[6]报告了消化系统神经内分泌肿瘤中血清PCT水平与治疗反应之间的相关性，与目前的情况一样，以前尚无关于这种相关性的数据发表在肺部肿瘤中。需要进一步的研究来确定PCT在小细胞肺癌患者中的特异性，尤其是要揭示PCT监测这种类型肺癌对治疗反应的潜在有用性。

Pardo-Cabello A J, Manzano-Gamero V. Small cell lung cancer elevates procalcitonin levels in the absence of infection[J]. Lung Cancer, 2019, 134: 272-273.

2017年的法语文章，描述一个全身转移的小细胞肺癌患者治疗失败后，全身转移的病程，尽管使用了强力抗生素，但具体数值随着转移的进展从20升高到了187ug/L，但是一直没有脓毒症的表现。

Billy P A, Parmeland L, Brunette S, et al. A major procalcitonin elevation without sepsis in a metastatic small cell lung carcinoma[C]//Annales de biologie clinique. 2017, 75(5): 572-575.

更多阅读

El Haddad H, Chaftari A M, Hachem R, et al. Biomarkers of sepsis and bloodstream infections: the role of procalcitonin and proadrenomedullin with emphasis in patients with cancer[J]. Clinical Infectious Diseases, 2018, 67(6): 971-977. 

Rhee C, Mansour M K, File Jr T M. Procalcitonin use in lower respiratory tract infections[J]. Up-to-date [cited 2019 August 21] Available from: URL:https://www. upto-date. com/contents/procalcitonin-use-in-lower-respiratory-tract-infections.

中文文献

权翠侠, 魏学文, 董勃, 等. 血清 PCT 及 NSE 对小细胞肺癌患者的诊断价值[J]. 检验医学与临床, 2018, 15(5): 661-664.

汤伟胜, 林冬华, 郑辉, 等. 小细胞肺癌患者血清 PCT 含量与癌细胞浸润性生长及血管新生的关系[J]. 海南医学院学报, 2018, 24(4): 500-503.

夏巍. 血清 PCT, NSE 和 CEA 联合检测在小细胞肺癌诊断及预后中的临床价值[D]. 郑州大学, 2019.

张志强, et al. "联合检测血清 PCT 和 NSE 对小细胞肺癌的诊断价值." 山东大学学报 (医学版) 54.11 (2016): 36-39.