崇祯十七年（1644年）三月，崇祯死、明廷亡，他和所有明廷故臣一样都在寻找出路。而一条最简捷的出路就是投降大顺。大顺对吴三桂的政策亦是招降。李自成遣使三桂，给予其四个月军粮及白银四万两，并声明“俟立功日升赏”。这对于已缺饷一年多的吴军确实是雪中送炭。吴三桂已有降意。就在这关键时刻，吴三桂先后接到两种文书。一是大顺使者所持其父吴襄劝其归顺李自成的书信，二是有人送给吴三桂密信，详告其父被刘宗敏抓捕追脏，遭到严刑拷打。其父已凑白银五万两，但离刘宗敏所索二十万两甚远。此外，吴三桂爱妾陈圆圆亦被刘宗敏霸占。吴三桂闻讯大怒。遂拔剑斩案、升帐演兵场，斩一名来使，将另一名割去双耳，令其传言李自成：“李贼自送头来。”同时，起兵回师击败唐通，夺回山海关。吴三桂从态度模棱两可转变为公开对抗，这在大顺朝中引起轩然大波。四月十三日，李自成率兵十万，号称二十万东出京师。此时，吴三桂已别无选择。若明日单独与大顺军交锋，必将不敌，身家性命必毁于一旦。于是只得依多尔衮所示，亲往清营，剃发跪拜。次日，山海关大战展开。狡诈的多尔衮令吴军先与大顺军战。待交战双方皆疲，而吴军已显不支之时，方挥师跃入阵中。毫无思想准备的大顺军兵败如山倒。至此，吴三桂所谓借清军以伐大顺，以复明室的设想已成泡影。在军事上、政治上已完全掌握主动权的清，只把吴三桂视为众多归降故明官员中的一个，并驱之若走狗来为其征服全中国的企图效力。
从整体上来看，大顺的作法是丢弃了于自身政权的稳定十分重要的故明官僚的合作，从局部上来看，是逼反了吴三桂。这既是促使吴三桂降清，也是使大顺朝由盛至衰最终覆灭的关键。对于那十几天——历史长河中短短的一瞬间里的情况各种史籍中有着略有出入的记载。在剧烈的变动面前，吴三桂情绪激动举止失措。有记载说他已接受李自成的招降。只是在还没有完全公开之时，又陆续得到父亲被关押拷掠和爱姬被霸占的消息。有说是，他还勉强能接受父亲的遭难，却决不能接受爱姬的受辱。他明白自己是处在清和李自成两大势力的夹缝之中。无论是出于父亲滞留京城的考量，还是从他与清拼杀了十几年的仇恨来看，他归降大顺才是顺理成章的。可是三十二岁血气方刚的青年武将在斩了李自成的使节并口出“李贼自送头来”的狂言后，就自断了这条应该走，并且本来已打算走的路。可是尽管如此他对降清仍有顾虑，以至在获悉李自成起兵后曾想自戕以了断一切。然而当他面对现实后，只得走出向清搬兵的招数。
然而后续的发展并不如忠直的明朝旧臣所想。清以大明臣属的名义公开寻找崇祯之子，声称会将崇祯之子奉为正统，令其即位。却又自食其言，将明朝旧臣和内宫老太监都认定是崇祯第三子朱慈炯的人处死，并称此人是假冒的崇祯后裔。自此明庭失去了正统的继承人，明室的诸亲王都缺乏正统性和号召力，南明小朝廷也不得不走向了衰亡之路。此时的三大降将吴三桂、耿精忠和尚可喜三人已是骑虎难下：清廷已经坐大，只有协助清廷消灭南明，才能保他们家族的平安，并消除他们降清的道德危机。明室虽从未薄待过吴三桂，身为降将的吴三桂却不得不积极的消灭南明，并最终手刃永历帝以向新主子表忠心。
反叛失败
反叛之初，在他看来，自己军队的战斗力远胜八旗，而揭起反满的旗帜，可以争取广大汉族士民的支持，就指挥才能而言，年轻的康熙皇帝又决非自己的对手。他以为自己稳操胜券，但是，实际情况恰与吴三桂的愿望相反。
一是吴三桂兵力虽然强盛，但却不具战略眼光。在其起兵之后，既没有“疾行渡江，全师北向”，设法以军事上的胜利去推动政治上的成功；也没有“下金陵，扼长江，绝南北通道”或“出巴蜀，据汉中，塞崤函自固”，以建立巩固的后方，而是分兵湖南、江西、湖北，逐地争夺一些战略价值不高的城镇。贻误了战机，给了清政府以从容布置反击的时间。
其次，由于此时清军入关已经三十年，民族矛盾早已下降为次要矛盾。吴三桂以反满相号召不过是刻舟求剑，脱离实际。而且，吴三桂降清以来的自我表演也太充分了。在民族矛盾最尖锐、民族斗争最激烈的时刻，他信誓旦旦地表示要“矢忠新朝”，对各地抗清义军极尽镇压之能事，曾几何时，他却又要“共举大明之文物”了。吴三桂的自我表演使人们看穿了他是一个见利忘义、口是心非、反覆无常的野心家，一些有气节的汉族知识分子对之更是嗤之以鼻，耻与为伍。因而吴三桂发出的“反清复明”的号召，在广大汉族士民中并未产生什么重要影响，虽然他代表汉族利益，但是广大汉族知识分子看透了他真面目。
吴三桂的估计相反，康熙皇帝虽然年轻，但却有着杰出的政治才干。早在撤藩之初，便已对撤藩可能导致的后果有所准备，因此在他得知吴三桂反叛的消息后，镇定自若，措置得当。他首先停撤平南、靖南二藩，以在政治上孤立吴三桂，而后，又在京师处死吴三桂之子吴应熊及其同党，以打击吴三桂气焰，巩固后方。与此同时，为对吴三桂部下进行分化瓦解，康熙帝还宣布，在各省任职的吴三桂部下的亲属概不株连，各安职业。在军事上，康熙皇帝也作了周密的部署。他任命顺承郡王勒尔锦为宁南靖寇大将军，率师征讨吴三桂，还分别派出得力将领硕岱、赫业、马哈达、科尔坤等分赴荆州、兖州、太原、四川等军事重地。虽然在叛乱发动之初，清军有所失利，但是，由于在政治上是讨逆平叛，经济上是以全国制一隅，时间不长，便扭转了军事上的失利局面，使得正面进攻的吴军，不能越长江一步，双方在战场上暂时出现了相持的局面。
