序言：种群历史（）是指描述种群大小改变随着时间变化的一个特定模型。给定一个种群模型能产生很多可能的谱系，不同的谱系导致不同的遗传变异式样，也就是说基因组每一个位点都有一个特别的谱系描述它的历史,种群大小的扩张和收缩会在基因组上留下印记（Hein et al 2004, Wakeley 2009）。溯祖时间和种群大小的推断是种群遗传学的一个基本问题。

早期推断种群参数和种群历史动态有如下几类方法：

（1）基于两两差异分布的总结性统计结果（），其假设前提为已知谱系关系，没有种群结构或亚种群和遵从中性进化（Watterson 1975，Tajima 1983 and 1989）。此种方法集中研究种群大小的变化如何影响个体DNA序列之间成对差异（）的分布，以及某个种群内分隔位点的数量（Slatkin and Hudson 1991，Rogers and Harpending 1992）。其不足在于不能用于刻画恒定种群大小的历史。因为两两差异的样本分布通常会偏离预期的几何分布，所以单个基因样本中的合并事件的历史会对两两差异产生很大的相关性。假设两两比较相互独立的几何分布对观测到的两两差异进行拟合优度检验，并不是对基因从一个大小恒定的泛生种群中抽样假设的有效检验。种群的增长和衰退在成对的个体之间的核苷酸（或限制性）位点差异分布中留下了特征性的信号。

（2）基于图的方法，其假设前提与（1）一致。有两种方式，一种是构造带时间的谱系图（，LTT），另一种是天际线图（）。这两种方法都是基于种群数据的系统发生树，前者认为在谱系内部节点都对应一个溯祖事件，从种群谱系关系的节点时间分布推断种群大小的历史变化（Nee et al 1995，Sanderson 1997，Thorne et al 1998，Huelsenbeck et al 2000）；后者是通过谱系关系图的节间间隔大小及其序列信息估计每个节间间隔的有效种群大小，节间间隔大小用时间周期相对应的突变事件来衡量（Pybus et al 2000）。但这两种方法都不能进行完整的假设检验和模型选择。

（3）生存模型，其假设前提同（1）。其过程是这样的：对于每个谱系都有一个瞬时多样化速率δ(t)，它是由最大似然法分析的，包括一个瞬时出生率σ(t)（通过hazard函数指定）和一个瞬时死亡率ε(t)，σ(t)和ε(t)不能单独估计（Paradis 1997，1998a and 1998b）。然后计算LRT和AIC，以比较对δ(t)有不同假设的模型，从而检验对谱系数量增长速度的假设。可以构建具体定义的多样化模型，用于分析各支系（或各系群）之间种群历史的差异。这种方法的优势是允许树的拓扑结构里有多重变化。

（4）基于溯祖法的种群参数估计，包括了基于MCMC（，MCMC）采样的最大似然法（Kuhner et al 1995），基于递推方程的最大似然法（Vila et al 1999），中等深度的方法（Pybus et al 1999）和最小二乘法（Fu 1994）。其中最大似然法的基本假设前提是基于无限位点模型和接受中性进化理论，中等深度的方法的基本假设前提是无限位点模型和恒定的种群大小，最小二乘法的假设是分析的片段没有发生重组和恒定的种群大小。这些基于溯祖的方法都是再讨论个体间分歧时间的分布和有效种群大小之间的关系。基于MCMC（）采样的最大似然法在估计θ时允许谱系的不确定性，计算资源上要求比较高；基于递推方程的最大似然估计主要是利用蒙特卡洛积分计算参数θ的似然曲线，在相对单态的数据上表现较好，近似于进化的无限位点模型，但偏离该模型可能会导致Metropolis-Hastings抽样方法表现不佳；基于最小二乘法是采用最佳线性无偏模型来估计各种种群参数，对于一个给定的树形拓扑结构，θ是由发生突变的分支对突变数量的划分来估计，其不足之处在于假设序列服从无限位点模型是不真实的。

自2000年以来发展的种群历史动态推断方法主要有如下五类：

（1）基于位点频谱（，SFS）的方法，其假设数据集中的所有SNPs都是独立的，不考虑它们之间的连锁信息。位点频谱是指样本中特定频率的SNPs数量。SFS用于种群历史动态推断主要有两种方式：利用样本中不同频率SNPs所占的比例服从多项式分布，得到多项式似然函数去推断（Adams and Hudson 2004，Nielsen 2000）；利用数据中不同频率的SNPs数目进行推断，得到一个泊松似然函数（Hartl et al 1994）。SFS的方法是关于样本大小的函数，一般要求每个种群至少要有10个样本。种群结构会影响SFS的分布，如果从两个不同的种群中取样相等数量的谱系，迁移率较低，且种群在很久以前就相互分裂，那么很可能每个子种群内部的谱系在与另一个亚种群的谱系合并之前就会相互合并；如果在构建SFS时将来自两个种群的数据合并，这种种群结构会导致SFS的中频SNP过剩；如果一个亚种群中比另一个亚种群中取样更多的谱系（或样本），则长内分支子代数所对应的SFS的bin将更高。基于SFS的推断软件包括fastsimcoal（Excoffier and Foll 2011，Excofffier et al 2021），δaδi（Gutenkunst et al 2009）, TNSFS（Chen et al 2015），FastNeutrino（Bhaskar et al 2015），stairway plot （Liu 2015 and 2020），momi2 （Kamm et al 2020）, dnadna（Théophile S. et al, 2023）,另外还有结合采样的空间尺度的方法disperseNN（Smith C C R. et al，2023）。

（2）带有总结性统计结果()的近似贝叶斯算法（，ABC）（Fu and Li 1997，Tavaré et al 1997，Pritchard et al 1999，Marjoram et al 2003），主要依赖于对于的分布情况。对于在多个数量级的参数，如迁移率和选择系数，要选择对数正态分布进行数据预处理。为了得到稳健的先验分布，可选择多个先验模型参数。ABC法的过程大致是这样的：将模拟数据集得到的汇总统计量(允许多元统计量)与实验数据进行比较，如果足够接近，则保留模拟数据所使用的参数值，有助于后验分布。如果不接近，那就拒绝这些先验参数，这个过程需要重复到先验参数(至少几千次)被保留为止。ABC法的优势在于可以得到非常复杂和接近真实的模型，可用于多种测序数据类型，如简化基因组，全基因组重测序和古DNA。其不足有如下几点：计算强度大，常有上亿次的溯祖模拟，这受限于探索参数空间并可能会导致不正确的推断；如果先验分布较宽，或者考虑的模型类型不太可能生成观测数据，ABC方法可能并不有效；此法推理的成功严重依赖于总结性统计量（summary statistics）的选择。实现ABC推断的程序包有DIY-ABC（Cornuet et al 2008，Jean-Marie et al 2014），popABC（Joao et al 2009）, ABC-toolbox（Wegmann et al 2010）, ABC-DL（Mondal et al 2019）,dnadna（Théophile S. et al, 2023）。除了ABC法，也有探索深度学习在总结性统计结果和参数值组合之间匹配的非线性关系的新方法（Sheehan and Song 2016），如近似似然法（Weiss and Haeseler 1998，Plagnol and Wall 2006，Lohmueller et al 2009）。

（3）序贯马尔科夫溯祖方法（），此类方法认为基因组中纯合和杂合位点的区域包含了大量的谱系信息，算法中以含有大量纯合位点推断近期的溯祖时间，以含有多个杂合位点区域用于推断更古老的种群事件。2006年报道的SMC++对重组率有较优的估计（Marjoram and Wall 2006），基于数百个样本的重测序数据的SFS与单个基因组的溯祖时间分布相结合推断种群历史，2011年哈佛大学李恒团队开发的PSMC通过隐马尔科夫模型预测近期的溯祖时间，要求至少有一个全基因组重测序样本数据，且要得到高质量的变异位点（Li and Durbin 2011），2014年英国著名的Wellcome Trust Sanger研究所的Richard Durbin和Stephan Schiffels开发了MSMC，除了优化重组率的估计，还可以针对多个基因组的任意两个单倍型进行推断溯祖时间（Schiffels and Durbin 2014），2017年埃默里大学的Daniel B. Weissman和加州大学Oskar Hallatschek报道了MAGIC工具，额外考虑了溯祖率的分布和其他遗传变异的情况，实现了从任意样本量的基因组中推断溯祖时间的单个基因座分布（Weissman and Hallatschek 2017）。

（4）（IBS）/（IBD），考虑到位点之间连锁关系的重要性，开发了基于单倍型式样分布的方法，即“特定等位基因在给定遗传区段内发生在同一染色体上的排列”（Harris and Nielsen 2013）。在基因组给定区域中，单倍型之间的相似性可能是由于IBS/IBD导致的。IBD是指由于共同祖先而具有共同的序列含量(样本是最近共同祖先的后代，没有发生DNA片段的重组事件)，而IBS是指不论是否具有共同祖先，它们的组成都是相同的。一般短的IBD片段对长的TMRCAs（），长的IBD片段（大于2 cM）对应短的TMRCAs。鉴定IBD前需要先鉴定种群结构，然后推断祖先共有序列。IBD并不总是意味着IBS发生，因为在给定的基因片段上可能发生了新的突变，所以不需要具有相同的序列组成，尽管有共同的祖先。近期发生的种群扩张或收缩情况，地理距离和种群亚结构会影响长IBD片段的共享情况。相比IBD，IBS可以从数据直接进行推断祖先和近期的种群事件。相比基于SFS的推断方法，IBS融合了位点间的关联信息，比大多数基于隐马尔可夫模型的方法（如PSMC）能够适应复杂的种群统计学场景，可以使用大样本量。典型案例包括2014年发表的北极熊和棕熊种群基因组学研究（Liu et al 2014）和2015年报道的美国本土人种群基因组学研究（Raghavan et al 2015）。实现鉴定IBD的工具有GERMLINE（Gusev et al 2009），rIBD（Browning 2011），diCal-IBD（Tataru et al 2014），HaploScore IBD（Durand et al 2014），diCal2（Steinrücken 2019），RaPID（Naseri et al 2019），MAPs（Al-Asadi et al. 2019）, FastSMC （Nait et al 2020），ILASH（Shemirani et al 2021）和Phaseibd（Freyman et al 2021）。

（5）广义系统发生溯祖采样器法，该方法假设每个片段上没有重组，每个样本上的位点都是独立的（Gronau et al 2011）。该方法实现的工具为G-PhoCS（Gronau et al 2011），它不对谱系进行随机抽样，而是在马尔科夫链蒙特卡洛方法（，MCMC）中使用抽样，对可能与数据兼容的谱系进行优先抽样，以提高推断的效率和可靠性。此种方法的鲜明特点是使用多个样本的所有数据进行种群历史推断，在统计上是全似然法，这也导致了在分析周期较长，且对于近期的种群事件不够敏感。

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古莲池.jpg

文字：百香果
图片：百香果
审校：栀 子
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