来曲唑（letrozle，LE）为人工合成三苯三唑类衍生物，是一种口服的、具有高度特异性的非甾体类第三代芳香化酶抑制剂。主要用于雌激素依赖性肿瘤，尤其是乳腺癌的治疗。随着对其特殊作用机制的认识，越来越多的临床研究表明，LE 在促排卵中发挥重要作用。目前临床上最常用促排卵药物有氯米芬（CC）和促性腺激素（Gn），包括人绝经期促性腺激素（HMG）和卵泡刺激素（FSH）。但CC 由于抗雌激素作用，使宫颈黏液质量差、子宫内膜薄、卵泡未破裂黄素化等，致高排卵率低妊娠率；Gn 则有高多胎率、卵巢过度刺激综合征（OHSS）及费用高等缺点。而LE 用于促排卵，不良反应小、促排卵效果好，已引起广泛关注。

LE 的药效学及药代动力学

LE 为第三代非甾体类芳香化酶抑制剂，通过与亚铁血红蛋白中的铁原子结合，与内源性底物竞争芳香化酶活性位点， 从而可逆地抑制该酶的活性，选择性抑制雌激素生物合成，有效阻断雄烯二酮及睾酮向雌激素转化， 且专一性降低雌激素水平，而不影响其他甾体激素的生物合成。对血浆和卵泡内雄激素浓度研究表明，抑制雌激素合成后，血浆和卵泡内雄激素水平都有升高，卵泡内雄激素水平升高更显著，而体内孕激素水平不受影响。E 的口服生物利用度高达99．9％； 口服后迅速由胃肠道完全吸收，1 h 达最高血药浓度，并广泛到达全身各组织； 该药与血清蛋白结合率低，仅60％；血浆半衰期短为45 h；几乎所有代谢产物通过肾脏排泄。

LE 促排卵机制

LE 促排卵作用的机制主要有两个方面：①在中枢，LE 通过抑制芳香化酶的活性， 阻碍雄激素向雌作者单位激素的转化，降低机体内雌激素水平，从而解除了雌激素对下丘脑和垂体的负反馈作用， 使内源性促性腺激素分泌增加， 促进卵泡的发育和排卵。②在外周，卵泡内雄激素浓度的增加可以使卵巢呈暂时性可逆地多囊卵巢（PCO）状态，增加了卵泡对FSH ／ HMG 的敏感性。同时卵巢内的雄激素可促进早期卵泡发育， 在对灵长类动物研究中发现， 雄激素可以促进膜细胞和颗粒细胞增生并抑制其凋亡， 从而使窦前卵泡和窦状卵泡数目增加，该作用主要通过雄激素受体的调节实现。因为在早卵泡期颗粒细胞中的雄激素受体比成熟卵泡高数倍， 其基因表达水平也更高。雄激素水平上升，卵泡内胰岛素样生长因子Ⅰ（IGF-Ⅰ）增加，协同其他内分泌和旁分泌因子增加FSH 促进卵泡募集发育的作用。

LE 促排卵的用药方案和使用剂量

LE 用于促排卵的最佳剂量尚不确定。单一应用时，可连续用药，也可单剂量用药；也可与Gn 联合用药。单一连续用药，一般于月经周期第3 天开始，连用至月经周期第7 天，与CC 的5 d 方案相似，使用剂量为2．5～7．5 mg ／ d。单剂量用药，一般在月经周期第3 天单次口服20 mg，其优点是可使芳香化酶抑制剂的浓度在早卵泡期更高，作用更强，由于LE 半衰期短，在排卵期已基本代谢完全，所以更安全，同时也更简单方便。LE 也可与Gn 联合使用，常用方案有序贯方案和叠加方案。续贯方案为月经周期第3 ～7 天用LE，周期第7 天加用FSH／ hMG 至hCG 日。与CC比较，除无抗雌激素作用、使宫颈黏液质量差、子宫内膜薄、卵泡未破裂黄素化等，致高排卵率低妊娠率外，妊娠丢失的发生率也低。与Gn 联合用药是在月经周期第3 天即加用FSH／ hMG 至hCG 日。LE与Gn 合用可以减少Gn 用量，增加卵泡数。

LE对子宫内膜的影响

月经中期子宫内膜的厚度与妊娠率密切相关。排卵前子宫内膜厚度＜7 mm 时妊娠率明显下降，＜6 mm时，将不会有妊娠发生。CC 促排卵时子宫内膜会明显变薄， 这可能与CC 长期竞争性结合雌激素受体（ER），致ER 衰竭有关。有研究比较排卵正常的不孕妇女自然周期与LE（5 mg ／ d，5 d）促排卵周期的排卵前子宫内膜厚度及着床窗口期的内膜活检结果。LE 促排卵周期子宫内膜厚度和三线征与自然周期无差异，并于排卵后第7 天（胚胎着床期）取子宫内膜组织， 在电镜下观察胞饮泡的形成情况。认为胞饮泡的形成是子宫内膜容受性标志物之一，LE 周期和自然周期的胞饮泡形成率均为100％， 且胞饮泡的特征与内膜的组织学时相一致。认为LE 对子宫内膜的厚度、形态及容受性均无不良影响。但也有报道LE 与CC 促排卵子宫内膜厚度无明显差异， 因此LE 对子宫内膜生长发育有无影响尚无定论。

LE对生殖激素的影响

正常妊娠发生有赖于下丘脑-垂体-卵巢轴的调节，对生殖激素的连续检测有助于了解卵泡发育、成熟、卵子质量、排卵功能及黄体功能等。促排卵药物也主要通过对生殖激素的影响发挥作用。CC 通过与雌激素竞争受体，抑制雌激素对下丘脑和垂体的负反馈作用，增加FSH 和LH 的释放，促进卵泡的生长发育， 同时由于其长期占据雌激素受体，虽然雌二醇（E2）水平很高，但却出现了子宫内膜薄，宫颈黏液黏稠等抗雌激素的作用， 影响妊娠率。有研究表明，卵泡期（月经周期第7天）LE 促排卵周期FSH 水平与自然周期无差异，LH 和雄激素则显著增加，E2明显低于自然周期，这是由于LE 阻碍雄激素向雌激素的转化，致外周血雄激素浓度增加而E2浓度降低，从而使内源性促性腺激素分泌增加；排卵前LE 周期的E2水平与自然周期相似， 但平均每个成熟卵泡的E2浓度则明显低，仅为自然周期的一半；黄体期孕酮浓度为自然周期的2 倍，可能与多个黄体形成有关，但也说明LE 不影响孕酮的合成，使雌激素／ 孕酮改变，这更有利于内膜成熟，提高容受性。有研究比较CC，LE 及自然周期的激素水平，FSH 和LH 均无差异，认为可能与FSH 及LH 半衰期短（分别为3～4 h 和20 min），每天的血样不能测到血循环中很短时间的增加有关；CC 组的E2水平明显高于自然周期，处于超生理水平，LE 组的E2水平低于自然周期，但与CC 相比更接近于生理水平。

LE 在促排卵中的应用

排卵障碍是引起不孕主要原因之一，成功诱导排卵可使大部分排卵障碍的不孕患者妊娠。CC 仍是目前应用最广的促排卵药物，但其对子宫内膜和宫颈黏液有潜在不良影响，使其促排卵率高但妊娠率并不理想。已有较多研究认为，LE 促排卵可获得与CC 相似的排卵效果，是一种有效的促排卵药物。同时可以克服CC 对子宫内膜和宫颈黏液的不良影响，可用于对CC 低反应患者。CC 低反应包括CC 抵抗（CC 连用3 个周期无优势卵泡发育且至少1 次剂量达150 mg）和虽有排卵但内膜薄不利于孕卵着床。有人将应用CC 促排卵失败或注射hCG 日／ LH 峰日子宫内膜厚度﹤5 mm 定义为CC 低反应。多囊卵巢综合征（PCOS）是最常见的排卵障碍，约占排卵障碍患者的50％～70％。其中约20％～25％的PCOS 患者对CC 抵抗。有研究将45 例经CC 促排卵但对CC 抵抗（150mg／d，6 个周期无排卵）的PCOS 患者，在停CC 两月后，于月经或撤退出血第3～7 天用LE 2．5 mg ／ d， 当至少1 个卵泡直径达20 mm 时注射hCG， 并指导性生活。排卵率为54．6％，临床妊娠率为25％，均为单胎，无流产发生。并比较LE 促排卵有效与无效患者临床和实验室参数，包括体质量指数（BMI）、腰臀围、多毛、LH、FSH和FSH ／ LH均无明显差异， 认为LE 可以用于所有CC 抵抗的PCOS 患者。

LE 的安全性

LE 不良反应多为轻度或中的恶心、头痛、骨痛、潮热和体质量增加等，其他少见还有便秘、腹泻、瘙痒、胸痛、腹痛等。由于LE 代谢快，半衰期短，仅45 h，一般经5个半衰期后，可在人体内完全清除，即在着床期、胚胎发育早期及胎儿器官形成敏感期已无残留作用，一般认为LE 促排卵是安全的。但在2005 年ASRM会议文摘中有提出LE 对胎儿安全性问题， 将150例LE 治疗后出生新生儿与36 000 例低风险妊娠妇女所生新生儿对照。150 例婴儿中2 例心脏异常，3 例不同程度骨骼异常，高于对照组，但对照组平均年龄（30．5±1．2）岁，明显低于LE 组（35．5±4．7）岁。Tulandi 等回顾性分析911 例接受CC 或LE 治疗后出生的新生儿先天畸形情况。结果显示，LE 组先天畸形发生率为2．4％，CC 组为4．8％； 较大畸形发生率LE 组1．2％，CC 组3．0％， 两组无统计学差异，且与普通人群的异常发生率2％～3％相似； 心脏异常发生率LE 组0．2％，CC 组1．8％，LE 组心脏异常发生率稍低于普通人群，CC 组则稍高。该研究未发现LE 促排卵对胎儿的致畸作用。

LE是近年出现的治疗绝经期乳腺癌的内分泌新药，其在促排卵中的应用愈来愈受到关注。LE 不但可有效促排卵，而且明显优于CC 对子宫内膜、宫颈黏液和性激素水平的不利影响，又保持较高妊娠率，与FSH 合用可改善卵巢低反应者的助孕结局，减少FSH 用量，降低治疗费用，无论是单独还是联合用药都可成为优先选择，LE 可能替代CC 成为一线促排卵药物。但其对子宫内膜生长发育和性激素水平的影响，最佳治疗方案、用药剂量及对妊娠后期的影响等仍需要进一步探索。