Nature Chemical Biology|细菌"抗癌弹头"的合成

原创 图灵基因 图灵基因 2022-04-15 09:25

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多年的实验室工作揭示了一种海洋细菌如何制造一种称为盐孢菌胺的强效抗癌分子。加州大学圣地亚哥分校斯克里普斯海洋研究所的研究人员揭示了激活该分子的酶驱动过程，并发现一种名为SalC的酮合酶（KS）组装了该团队称之为盐孢酰胺抗癌剂的“弹头”。Salinosporamide A（也称为marizomib）是一种有效的20S蛋白酶体抑制剂，已经在进行治疗胶质母细胞瘤的III期临床试验。

新报告的发现解决了近20年来关于海洋细菌如何制造盐孢菌胺特有的弹头的谜团，并为开发制造新抗癌剂的新方法打开了大门。

“现在科学家们已经了解了这种酶是如何制造盐孢菌素A弹头的，这一发现可以在未来用于利用酶生产其他类型的盐孢菌素，这些盐孢菌胺不仅可以攻击癌症，还可以攻击免疫系统疾病和寄生虫引起的感染。”Bradley Moore博士说，他是Scripps Oceanography和Skaggs药学与药物科学学院的杰出教授，也是该团队在《Nature Chemical Biology》上发表的论文的资深作者。

Scripps的研究生Katherine Bauman是“Enzymatic assembly of the salinosporamide γ-lactam-β-lactone anticancer warhead”报告的主要作者，该报告解释了盐孢菌胺的组装过程。在他们的论文中，作者总结道：“在其最初发现近18年后，以及在进入III期临床试验四年后，盐孢菌胺A生物合成中的一个关键谜团终于被揭开。利用生物化学和结构数据，我们确定并描述了一种不同寻常的KS，它负责执行以前前所未有的生物化学。”

Salinosporamide A，也称为marizomib，最初是从专性海洋放线菌Salinispora tropica中分离出来的。作者指出，该分子目前正在进行治疗胶质母细胞瘤的III期临床试验，胶质母细胞瘤是一种侵袭性脑癌，预后不良，治疗选择很少。尽管发现了该化合物的天然类似物，以及通过化学合成和变异合成产生衍生物的广泛努力，但进入临床试验的是最初发现的天然产物本身。

该分子具有小而复杂的环结构。它最初是一个线性分子，可以折叠成更复杂的圆形。“Salinosporamide A的特点是一种复杂且功能化程度高的γ-内酰胺-β-内酯双环弹头，其组装长期以来一直是生物合成的谜团。”研究人员说。这种紧凑的γ-内酰胺-β-内酯药效团“在蛋白酶体抑制剂中是独特的”，包括FDA批准的药物硼替佐米、卡非佐米和伊克扎米布。“Marizomib与经批准的蛋白酶体抑制剂根本不同。”研究人员指出，“因为它是先进临床试验中唯一的非肽类化合物，靶向人类20S蛋白酶体的所有三个催化亚基。”此外，他们指出，与其他蛋白酶体抑制剂不同，盐孢菌胺可穿过血脑屏障。Moore认为，正是这种能力解释了它在胶质母细胞瘤临床试验中的进展。该药物开发过程中的一些临床试验是在加州大学圣地亚哥分校健康中心的Moores癌症中心进行的。

Salisporamide在Scripps和加州大学圣地亚哥分校有着悠久的历史。Scripps Oceanography的微生物学家Paul Jensen博士和海洋化学家Bill Fenical博士在1990年从热带大西洋的沉积物中收集微生物后，发现了salinosporamide A和产生该分子的海洋生物S tropica。S. tropica制造salinosporamide以避免被其捕食者吃掉。但是科学家发现salinosporamide A也可以治疗癌症。

其他salinosporamides已被分离出来，但salinosporamide A具有其他salinosporamides缺乏的特性——包括使其对癌细胞有害的生物活性。Bauman面临的一个大问题是找出有多少酶负责将分子折叠成活性形状。“我会在不止一个项目上下注。最后，它只是SalC。这令人惊讶。”她说。“大自然让它变得非常简单。”Moore补充道。“作为化学家，我们不能像大自然那样制造这种分子，但大自然用一种酶做到了这一点。”

Bauman与Morphic Therapeutics的Percival Yang-Ting Chen博士以及巴西国家能源与材料研究中心的Daniella Trivella博士共同确定了SalC的分子结构。为此，他们在美国能源部Lawrence Berkeley国家实验室使用了先进光源，这是一种产生X射线的强大粒子加速器。

酮合酶在生物学中很常见；它参与了人体脂肪酸和微生物中红霉素等抗生素的产生。“SalC酶的反应与正常的酮合酶非常不同。”Bauman说。正常的酮合酶是一种帮助分子形成线性链的酶。相比之下，SalC通过形成两种复杂的反应性环状结构来制造salinosporamide。一种酶可以同时形成这两种环状结构，这是合成化学家很难在实验室制造的。

有了这些信息，科学家们现在可以对这种酶进行突变，直到他们找到能够抑制各种疾病的形式。“这是一个非常具有挑战性的10年项目。”Bauman的顾问Moore说。“Kate能够汇集10年的早期工作，让我们越过终点线。”作者进一步指出，“这一发现确立了这种脑渗透性候选药物的生物合成逻辑，并为在药物化学中产生新的基于KS的生物催化剂提供了一个清晰的路线图……这项工作挑战了我们目前对KS酶作用的理解，并为未来简化临床相关化疗药物的生产奠定了基础。”

“抑制蛋白酶体使其成为一种很好的抗癌剂。”在谈到降解无用或受损蛋白质的蛋白质复合物时，Bauman说。但是在免疫细胞中发现了另一种蛋白酶体。如果科学家可以设计出一种与salinosporamide A 略有不同的salinosporamide会怎样？一种对易患癌症的蛋白酶体抑制较差，但对免疫蛋白酶体抑制较好的药物？这种salinosporamide可能是一种高度选择性的自身免疫性疾病治疗方法，这种疾病会导致免疫系统转向它应该保护的身体。

“这就是产生其他salinosporamides的背后的想法。获得这种安装复杂环状结构的酶SalC为未来打开了大门。”Bauman说。