骨髓增生异常综合征（MDS）是一组克隆性造血干细胞疾病，其特征是血细胞减少、主要髓系细胞一系或多系发育异常、无效造血以及演变为急性髓系白血病（AML）的风险增高。MDS的诊断与分型标准自1982年由FAB协作组首次确立以来，在过去的三十多年里几经补充修改，日趋完善。近年来，随着细胞遗传学、流式细胞术骨髓单个核细胞免疫表型分析和第2代测序技术等新的诊断技术在临床的推广应用，MDS已进入一个精确诊断时代。

对于高度怀疑MDS的患者，询问病史时应重视以下几点：

①由于实体肿瘤患者的生存已有显著提高，远期并发症的治疗相关性MDS/AML愈发多见，治疗药物及其累计量、放射治疗的累计量和剂量率等，都应有详尽的记录；

②如果患者此前有血制品输注史，则应记录输血的频率和累计总量；

③如果患者长期有血常规检查，其中红细胞平均体积（MCV）是一个非常有助于MDS诊断的指标，MDS患者MCV有一个不断增大的变化过程，此过程伴随着HGB的逐渐下降。

诊断骨髓原始细胞<5％的MDS患者，需除外那些可有血细胞计数减少且伴有血细胞发育异常的其他血液和非血液系统疾病，以下几种疾病尤应引起注意：

①大颗粒淋巴细胞白血病（LGLL），T-LGLL可合并纯红细胞再生障碍（PRCA）、中性粒细胞减少甚至血小板减少，与MDS中的难治性血细胞减少伴单系发育异常（RCUD）应进行鉴别诊断，通过外周血淋巴细胞免疫表型分析（包括TCRVβ分析）及TCR基因重排不难做出鉴别；

②HIV感染，特别是艾滋病晚期，可有血细胞减少和发育异常的形态学改变，HIV病毒检测和外周血T细胞亚群分析有助于HIV感染和艾滋病的诊断；

③先天性红系发育异常性贫血（CDA），对儿童和青少年MDS的鉴别诊断更为重要。

"骨髓涂片中红细胞系、中性粒细胞系或巨核细胞系中发育异常的细胞比例≥10%"是MDS的确定诊断标准之一，WHO2008诊断标准对血细胞发育异常的形态学特征进行了具体描述，但已有研究证实由于不同的形态学分析者对原始粒细胞和有核红细胞巨幼样变掌握的标准不同，诊断一致率不足80%。为了进一步规范粒细胞发育异常的形态学诊断，最近，国际MDS形态学工作组（IWGMMDS）对粒细胞发育异常定义做了以下主要修订：

①将"小或异常大的中性粒细胞"改为"巨大分叶核中性粒细胞（macropolycytes）"，且做出规定"应至少达正常分叶核中性粒细胞大小的2倍"；

②将"胞质颗粒减少或无颗粒"定义为"胞质颗粒至少减少至正常细胞的2/3"；

③定义"胞核棒槌小体（4个以上，非性染色体相关的）"、"异常染色质凝集（大块状，有清亮区分隔）"和"非假性Pelger-Hüet样核异常的其他核发育异常（指不符合已有发育异常形态学定义但确有异常）"。这些粒细胞发育异常的界定是否可以进一步消除或减少形态学观察者之间的差异还有待进一步验证。

所有疑似MDS的患者均应进行骨髓活检，其价值在于：

①当骨髓穿刺混血时，借助CD34-免疫组织化学染色（IHC）与AML进行鉴别；

②借助CD34-IHC与低增生性AML进行鉴别；

③与再生障碍性贫血（AA）进行鉴别：检测CD34+祖细胞异常分布/定位（ALIP）；

④借助IHC（CD31、CD42或CD62）观察巨核细胞形态和异常聚集；

⑤确定是否有骨髓纤维化；

⑥除外其他髓系肿瘤；

⑦低增生性MDS的诊断；

⑧当染色体核型分析无分裂象时可用FISH进行细胞遗传学分析；

⑨查明有否血管生成增多（CD34-IHC）；

⑩诊断MDS不能分类或系统性肥大细胞增多症合并MDS。

"典型的染色体异常（常规核型分析或FISH）"是MDS最低诊断标准中3个确诊条件之一。常规染色体核型分析是所有怀疑MDS患者的必做检查之一。常规核型分析必须有可供分析的20~25个核分裂象才能做出判断，如不能获得足够核分裂象时，FISH检测（应至少包括5q31、CEP7、7q31、CEP8、20q、CEPY和p53等探针）是常规核型分析的必要补充。

全基因组或靶向基因测序研究揭示MDS的受累基因约60个，最常受累基因有SF3B1、TET2、SRSF2、ASXL1、DNMT3A和RUNX1，这些基因突变频率均在10％以上。尽管约90％的MDS患者存在有细胞遗传学和（或）基因异常，也就是说可以找到克隆性证据，但现有MDS基因异常，仅发现SF3B1基因突变与骨髓环状铁粒幼红细胞增多有较特异的相关性，可以用于分型诊断，约70％的难治性贫血伴有环状铁粒幼红细胞及难治性血细胞减少伴多系发育异常和环状铁粒幼红细胞存在有SF3B1基因突变。2015年版NCCN指南已将基因突变检测作为MDS的推荐诊断方法。由于MDS受累基因较多，临床作为常规检测尚存在卫生经济学瓶颈，此外，有些基因突变发生率极低，且其临床意义也不明确，因此，现阶段至少可以将SF3B1、TET2、SRSF2、ASXL1、DNMT3A和RUNX1等基因列入MDS诊断常规。

骨髓细胞流式细胞术检查诊断MDS近年来也有了长足的进展。新近相继提出了2个积分系统：OgataMFC-score和theRED-score，联合这2个积分系统对MDS诊断的敏感性和特异性分别为87.9%和88.9%。2009年欧洲白血病网（ELN）MDS流式工作组提出过1个MDS流式细胞术分析的指南，2014年在此基础上国际/ELNMDS流式工作组（IMDSFLow）又提出了1个修订指南，目前我国亟需按照该指南规范MDS流式细胞术分析。体外骨髓干/祖细胞培养亦为MDS的辅助诊断方法，但绝大多数医院的常规检测不含该检测。

综上，MDS的诊断应抓住几个关键词：

①血细胞计数减少，该词的关键是除外其他血液与非血液系统疾病引起的血细胞计数减少。

②发育异常，寻找发育异常的证据，主要从广义的细胞形态学（包括骨髓涂片显微镜细胞形态分析、骨髓活检切片形态和IHC分析以及骨髓细胞普鲁士蓝染色和有核红细胞糖原染色等细胞化学染色分析）着手，并结合流式细胞术免疫表型分析和体外造血干／祖细胞培养。

③克隆性造血，包括骨髓细胞常规染色体核型分析、FISH以及基因突变检测。