自身免疫性疾病是由于机体免疫系统异常，对自身抗原产生免疫反应，进而攻击自身组织并造成损伤的一类疾病的总称。目前，全球自身免疫性疾病的患病率约为5%~8%，是继癌症和心血管疾病的第三大慢性病。

自身免疫性疾病有许多表现，有极高的异质性，它们的共同特征是免疫耐受的破坏。对抗原的敏感性会导致自身反应性T细胞和B细胞的形成，以及引发器官损伤的自身抗体的形成。

自身免疫疾病包括类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、1型糖尿病、天疱疮和多发性硬化症等。在所有自身免疫性疾病中，针对患者自身抗原的自身反应性B细胞克隆和自身抗体早在临床症状发生之前就已经形成。

不过，并非所有慢性炎症性疾病都是自身免疫性疾病。例如，牛皮癣、克罗恩病或强直性脊柱炎等疾病没有B细胞介导的病理生理学，但在临床上表现为慢性炎症。这类疾病通常在遗传上与主要组织相容性I类（MHC I）等位基因相关，而自身免疫性疾病通常与特定的MHC II类等位信号相关。

虽然自身免疫性疾病的临床治疗取得了巨大进步，但许多患者对目前使用的治疗方法没有反应。而且，自身免疫性疾病的病程长，难以根治，一旦确诊很有可能就将伴随患者终生。

B细胞耗竭性单克隆抗体，如利妥昔单抗，对自身免疫性疾病的治疗效果较差，这主要是由于自身反应性B细胞在淋巴器官和炎症组织中持续存在。

研究人员一直在开发新的治疗策略，力图重置失衡的人体免疫系统，使得患者能够永久停用免疫抑制药物，从而从根本上消除自身免疫性疾病。

然而，显著的毒性作用限制了自体造血干细胞移植（auto-HSCT）在系统性红斑狼疮中的应用。随着基因工程受体技术的发展，将经过工程改造的细胞作为治疗剂的策略近年来经历了快速发展。

通过嵌合抗原受体（CAR）过继转移工程化的T细胞已成为B细胞恶性肿瘤的一种有效治疗方式。针对CD19抗原的自体CAR-T细胞治疗已被引入自身免疫性疾病的治疗中。

CD19 CAR-T细胞可以诱导循环B细胞的快速和持续耗竭，实现难治性系统性红斑狼疮和皮肌炎的完全临床缓解和血清学缓解。

编码CAR的DNA可以转移到离体免疫细胞中，如T细胞，从而产生CAR-T细胞。在将CAR-T细胞输注到患者体内（宿主）后，细胞识别抗原后被激活并破坏靶细胞，达到治疗效果。

自身免疫性疾病可以用识别B细胞特异性表面分子的CAR-T细胞来治疗。自身免疫性疾病的临床症状可能不仅是持续炎症的结果，在某种程度上也是永久性器官损伤的结果，即使在成功的CAR-T细胞治疗后，造成的损伤并不一定能够完全逆转。

因此，在治疗自身免疫性疾病时尽早使用CAR-T细胞尤为重要，以免错过症状可逆的机会窗，并最大限度地降低永久性器官损伤的风险。

CAR-T细胞疗法治疗自身免疫性疾病是很有前景的。临床前模型中的里程碑式研究有力地支持了靶向B细胞的CAR-T细胞在自身免疫性疾病中的应用。

研究结果表明CD19 CAR-T细胞消除了系统性红斑狼疮小鼠模型中的疾病特异性B细胞自身免疫和器官（即肾脏）炎症。这些发现反映了深度耗竭自身反应性B细胞可能会诱导系统性红斑狼疮的缓解，也有潜力引起其他自身免疫疾病的缓解。

除了系统性红斑狼疮外，一名严重耐多药皮肌炎（抗合成酶综合征）患者也曾经接受了CD19 CAR-T细胞治疗。该患者在输注CD19 CAR-T细胞后处于缓解状态，无需再使用药物。在B细胞深度清除后，肌酸激酶浓度正常化，抗Jo-1自身抗体血清转化，肌肉和肺部炎症消退，身体功能完全恢复。

在这位患者中观察到的变化表明，CD19 CAR-T细胞治疗的效果可能不仅限于系统性红斑狼疮，还可能适用于几种不同的B细胞介导和自身抗体驱动的人类自身免疫性疾病。

不过，由于多种原因，对自身免疫性疾病患者进行CAR-T细胞治疗一直具有挑战性。

首先，患有自身免疫性疾病的患者，特别是那些表现严重的患者，通常会接触糖皮质激素和其他药物，如霉酚酸酯或环磷酰胺。这些药物会影响T细胞的数量和质量。因此，在自身免疫性疾病患者中获取足够量的功能性T细胞并进行扩增是极为困难的。

其次，自身免疫性病患者的T细胞含有自身反应性T细胞克隆，这些克隆也可能在CAR-T细胞的制造过程中扩增。而且，输注携带自身反应性T细胞受体的CAR-T细胞可能会加重自身免疫性疾病。

最后，活化的CAR-T细胞可能引起细胞因子释放综合征，从而活化巨噬细胞和其他免疫细胞，这也是接受CAR-T淋巴细胞治疗最严重的并发症。细胞因子释放综合征的风险因素包括炎症参数升高（如C反应蛋白），这些因素也存在于活动性自身免疫性疾病中。

此外，免疫效应细胞相关神经毒性综合征在既往患有中枢神经系统功能障碍的患者中更为常见，许多自身免疫性疾病就是表现为中枢神经系统受累。这类不良反应事件可能会阻止CAR-T细胞在治疗非恶性疾病和自身免疫性疾病中的应用。

总之，CAR-T细胞已成功应用于自身免疫性疾病的治疗。这种方法的独特性不仅在于个性化转基因自体细胞产品的复杂制造，还因为它能够通过单次注射达到长期缓解而实现永久停药。CAR-T细胞疗法预示着自身免疫性疾病治疗的新时代。

参考来源：

1. Schett, Georg, Andreas Mackensen, and Dimitrios Mougiakakos. "CAR T-cell therapy in autoimmune diseases." The Lancet 402.10416 (2023): 2034-2044.

2. 中国自身免疫性疾病药物行业发展环境分析及市场前景预测报告, 智研咨询产业研究

*文章内容为【干细胞精研社】原创，转载请注明来源