Can Dis | 癌症相关成纤维细胞CAF在癌症中的作用

图灵基因 图灵基因 2022-04-25 07:03

收录于合集#前沿分子生物学机制

德克萨斯大学MD Anderson癌症中心的研究人员发现，两种截然不同的癌症相关成纤维细胞（CAF）聚集在胰腺肿瘤微环境中，并在促进和抑制胰腺癌发展方面发挥相反的作用。人类胰腺肿瘤分析和小鼠模型实验的综合结果表明，适当地针对这些独特的CAF人群可能会提供改善其他治疗方法使用的策略，例如化学疗法和免疫疗法。

“已知与癌症相关的成纤维细胞可调节癌症进展，但在胰腺癌中靶向这些细胞在很大程度上未能改善患者的预后，并且在某些情况下，反应恶化。”主要作者、癌症生物学博士后Kathleen McAndrews博士说，“我们的研究结果提供了胰腺癌中CAF功能异质性的第一个证据，可以解释患者预后的差异。”

McAndrews及其同事在《Cancer Discovery》杂志上的一篇题为“Identification of Functional Heterogeneity of Carcinoma-Associated Fibroblasts with Distinct IL-6 Mediated Therapy Resistance in Pancreatic Cancer”的论文中发表了他们的研究结果。

成纤维细胞是一种存在于结缔组织中的细胞，参与重要的生物学过程，例如伤口修复。癌症相关的成纤维细胞在肿瘤中积聚，在胰腺癌中大量存在。“胰腺导管腺癌（PDAC）的肿瘤微环境涉及成纤维细胞的大量聚集，这是宿主对癌症反应的一部分。”作者写道，“对胰腺癌中CAF的关注是因为在某些患者中，基质细胞（包括成纤维细胞）的数量可能超过癌细胞……但是，CAF在PDAC进展中的确切作用仍然未知。”

在他们的研究中，研究人员进行了单细胞RNA测序（scRNA-seq），以分析基因表达，并阐明胰腺肿瘤中存在的CAF类型。他们重点研究了以成纤维细胞活化蛋白（FAP）和α-平滑肌肌动蛋白（αSMA）表达为标志的两个不同的CAF亚群。作者指出，之前的研究表明，表达FAP的CAF可以促进PDAC肿瘤的生长，“最近的研究表明，靶向FAP+CAF可能会抑制肿瘤生长。”相反，他们指出，“之前的研究表明，αSMA+CAF的整体功能作用是抑制肿瘤。”

有趣的是，在他们最新报告的研究中，McAndrews及其同事发现，这些蛋白在治疗初期的人类肿瘤样本中的表达与患者预后相关。αSMA表达增加与总生存率（OS）显著改善相关，而FAP水平升高与OS显著降低相关。

接下来，研究人员利用新的小鼠模型证明，FAP+和αSMA+CAF在肿瘤微环境中起着截然不同的相反作用。FAP+细胞的缺失抑制了肿瘤的进展，改善了OS，表明这些细胞起到了促进肿瘤发展的作用。相反，αSMA+成纤维细胞的缺失会导致更具侵袭性的肿瘤和更短的OS，这表明这些细胞可以阻止胰腺癌的进展。

FAP+与αSMA+细胞的缺失与肿瘤中不同的基因表达变化有关，导致各种癌症相关途径的调节改变，以及免疫细胞在肿瘤微环境中的不同积聚。“有趣的是，FAP+CAF缺失与蛋白质加工、蛋白质水解、纤维蛋白原和凝血、细胞连接、内肽酶抑制剂活性和胰腺分泌相关的大部分不同途径的上调有关，这可能反映了FAP+CAF缺失肿瘤组织学的改善。”他们报道说，“在αSMA+CAF缺失的肿瘤中，基因表达变化与上皮迁移、细胞增殖、细胞因子产生、炎症反应以及T细胞和B细胞相关免疫相关的途径有关。”

为了阐明FAP+和αSMA+细胞的不同作用，研究团队分析了可能影响肿瘤和周围细胞的分泌蛋白。免疫信号蛋白白细胞介素6（IL-6）由两类CAF产生。αSMA+细胞（而非FAP+细胞）中IL-6的缺失改善了对化疗和免疫治疗的反应，显著改善了OS。“我们的研究揭示了PDAC中CAF生物学的复杂性，特别是不同的CAF 在疾病自然进展中的作用，以及它们的功能如何影响治疗干预。”作者指出。

资深作者、医学博士、癌症生物学教授兼主席Raghu Kalluri解释说，研究结果突出了这些不同类别CAF的异质性作用。“这是一项有助于推动该领域向前发展的新发现，对胰腺癌的生物学和治疗干预的可能策略有了新的认识。”Kalluri说，“我们下一步的工作是确定针对促瘤成纤维细胞的治疗方法，同时保留我们身体对抗癌症的所有有益反应。”

作者进一步总结道，“我们的研究表明，靶向FAP+ CAF是抑制PDAC的一种可行策略。”他们认为FAP定向CAR T细胞疗法可能是一种有效的策略，这在之前已经得到了证明。“靶向由FAP+ CAF选择性分泌的趋化因子也可能是一种可行的策略。”他们指出，“增加SMA+CAF可以代表另一种控制PDAC的策略。”