Nat Rev |大数据统计描述免疫治疗相关不良事件

原创 huacishu 图灵基因 2022-02-05 22:06

收录于话题#前沿生物大数据分析

撰文：huacishu

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亮点：

1、作者总结了用于研究irAE的不同“大数据”来源的优点和缺点，并强调了利用这些数据识别irAE风险的生物标志物、评估irAE与治疗效果之间的关联所取得的进展，并描述人口统计学和人体测量学因素对irAE风险的影响；

2、作者强调利用大数据将加速irAE的研究，并提供关键见解，从而改善ICIs患者的临床管理。

美国得克萨斯农工大学Leng Han教授课题组在国际知名期刊Nat Rev Clin Oncol在线发表题为“Harnessing big data to characterize immune-related adverse events”的论文。免疫检查点抑制剂（ICIs）改变了肿瘤学的患者护理，但与一系列独特的器官特异性炎症毒性有关，称为免疫相关不良事件（irAE）。鉴于ICIs的广泛使用，越来越多的癌症患者经历了irAE，其中就包括严重的irAE。irAE的正确诊断和管理对于优化ICIs治疗患者的生活质量和长期预后非常重要，但以足够的队列规模进行这些毒性的临床研究具有挑战性。过去几年的开创性研究表明，聚合临床数据、真实世界数据（如药物警戒数据或电子健康记录数据）和多组学数据是非常适合调查irAE潜在机制和临床表现的替代工具。从这个角度出发，作者总结了用于研究irAE的不同“大数据”来源的优点和缺点，并强调了利用这些数据识别irAE风险的生物标志物、评估irAE与治疗效果之间的关联所取得的进展，并描述人口统计学和人体测量学因素对irAE风险的影响。利用大数据将加速irAE的研究，并提供关键见解，从而改善ICIs患者的临床管理。

随机临床试验是评估潜在治疗药物（包括ICIs）有效性和安全性的金标准。多项临床试验已批准了抗CTLA4（如伊普利单抗）、PD-1和PD-L1的抗体。对irAEs临床相关性的认识以及对其诊断和管理指南的制定促使临床试验人员定期记录和报告这些毒性，为研究ICI单药治疗和联合治疗相关的irAE的发病率提供了机会。根据ClinicalTrials.gov获得的数据，在2010年至2020年间，超过1000项临床试验在超过100000名癌症患者中检测了抗PD-1/PD-L1抗体。其中，仅在2019年和2020年就完成了600项临床试验，纳入了>80000名患者，反映了ICIs试验的快速增长（图1）。此外，截至2019年9月，约3000项抗PD-1/PD-L1抗体试验正在进行中，计划总共招收超过50万名患者。鉴于这些临床试验具有明确定义的方案（包括患者纳入标准、干预措施或既往治疗史等方面）以及比单个临床研究大得多的样本量，它们共同作为循证医学和临床决策的重要数据源。例如，对几项临床试验数据进行的两项分析显示，抗PD-1抗体的安全性与细胞毒性和靶向药物以及抗PD-1和抗PD-L1抗体的安全性之间存在差异。然而，临床研究的数据是从已发表的结果中提取的，可能不包括多变量分析调整混杂效应所需的关键信息。临床试验在肿瘤类型和分期、药物剂量、时间和调查类型方面的异质性进一步使汇总结果的工作复杂化。此外，在不同的临床试验中，irAE的定义和诊断各不相同。在这方面，正在进行的举措旨在通过在用于收集临床试验中患者安全数据的个案安全报告（ICSR）表格中建立一个标准化的核心部分来标准化irAE定义，其中包括，例如，特定的irAE症状、irAE解决日期和类固醇使用持续时间。这些举措需要由专家临床医生、制药和生物技术公司、临床研究组织和其他利益相关者的代表组成的小组进行协调和实施。另一个限制是，临床试验公布的结果通常不包括患者层面的信息。ClinicalStudyDataRequest.com是一个公共门户，用于共享临床试验的患者数据。考虑到这些中心可能比不太专业的机构有更大的能力来获取细节，包括全面随访数据在内的临床数据集最好在有免疫肿瘤学专家的学术医疗机构中获取。对医疗服务提供者进行与irAE相关的教育有助于缩小这种差距。综上所述，有几项举措可以鼓励研究人员从临床试验中获得更可靠的irAE相关数据。

由于方便和准确，生物标记物在医学研究和临床管理中具有独特的价值。例如，ICIs反应的生物标记物已被广泛研究，以确定哪些患者亚群可能从治疗中受益。同样，建立irAE风险的生物标志物对于指导ICI治疗期间的早期干预以及最大限度地提高临床效益，同时最小化对生活质量的负面影响至关重要。考虑到炎症组织活检的挑战，迄今为止的大多数研究都使用了其他生物样本进行生物标记物研究，如外周血（血清、血浆或全血）（图2a）和粪便样本（图2b）。在血液样本中检测到的irAE生物标记物包括潜在的种系遗传因素（例如特定的人类白细胞抗原（HLA）单倍型）、mRNA水平和特定细胞因子水平（例如白细胞介素或干扰素单独或组合在标记中）。已有的自身抗体（包括抗甲状腺和其他与自身免疫相关的抗体）构成了另一类主要的生物标记物。事实上，一些风湿病（例如类风湿性关节炎）、内分泌病（Graves病）、皮肤病（牛皮癣）和胃肠道（溃疡性结肠炎）自身免疫性疾病会增加病毒性肝炎的风险。此外，某些血细胞（如淋巴细胞、嗜酸性粒细胞、B细胞或整个白细胞群）的丰度及其比率（如淋巴细胞与单核细胞、中性粒细胞与淋巴细胞或血小板与淋巴细胞的比率）被认为是irAE的潜在生物标记物（图2a）。血清学生物标记物的一个潜在局限性是，血液固有地整合了系统反应，因此，这种生物标记物不仅受irAE的影响，还受感染、肿瘤负担、抗肿瘤反应或恶性肿瘤类型的影响。关于粪便样本，几项研究表明，肠道中某些微生物群的存在可能与irAE的发生有关（图2b）。例如，在两项分别涉及26名和34名接受伊普利单抗治疗的患者的研究中，肠道菌群以类杆菌门为主的患者发生免疫相关结肠炎的几率较低。此外，上述对irAE的研究主要集中在最常见的受影响器官，如胃肠道、内分泌腺和皮肤，从而识别出特定irAE的生物标记物，这些标记物通常不能预测其他irAE。此外，每个单独的生物标志物可能没有足够的预测性，需要整合多个生物标志物。最后，识别不太常见但更致命的irAE（如涉及中枢神经、心血管和肺系统的irAE）的生物标记物是一个更大的挑战，通过结合RWD和多组学数据可以理想地解决这个问题（图2c）。Lee和Ruppin分析了来自TCGA的多组学数据和来自21种癌症类型的综合临床试验的ORR数据，并开发了一个三变量模型来预测ICIs的反应。值得注意的是，Bomze等人采用了类似的方法来研究irAE，方法是将来自FAERS的关于nivolumab和pembrolizumab的irAE数据与已发表的不同肿瘤类型的TMB数据相结合，并发现高TMB与irAE报告优势比（ROR）增加之间存在关联。作者整合了26种肿瘤类型的irAE的多组学数据（包括mRNA、microRNA、长非编码RNA和蛋白质表达，以及非沉默体细胞突变）和ROR，以无偏见地筛选irAE的预测性生物标记物。成功地确定了一个名为LCP1+ADPGK的双变量irAE预测信号，并在一个小型回顾性患者队列（n=28）中进行了验证。

irAE的发病可能作为一个临床生物标志物，预测ICIs的良好治疗反应，研究表明，出现这些毒性的患者比没有出现这些毒性的患者有更好的预后；然而，其他一些研究报道irAE与ICI疗效之间没有关联。一个尚未解决的问题是irAE的异质性（在解剖部位、ICI治疗期间的发病时间和ICI治疗持续时间等方面）是否会影响其与治疗效果的关联。一般来说，根据毒性（任何irAE与无irAE）和疗效参数（如ORR、无进展生存率（PFS）、总生存率（OS）、疾病控制率和/或无复发生存率），对迄今为止纳入该相关性研究的患者进行分层（图3）；这些调查大多是个体临床研究。许多研究报告了irAE的发生与ORR和PFS改善之间的正相关关系，尤其是在非小细胞肺癌（NSCLC）或黑色素瘤患者中，但也在其他癌症类型的患者中，如肾细胞癌（RCC）、头颈部鳞状细胞癌和胃癌患者中。其他研究表明，器官特异性irAE（如影响皮肤、胃肠道和/或内分泌腺的irAE）可能与更好的治疗结果相关（图3）。此外，一项研究表明，与单一irAE患者相比，多个irAE患者的中位OS持续时间明显更长。值得注意的是，胰腺炎患者的OS结果通常更差。然而，这些个体临床研究中的大多数都受到患者数量的限制，这表明大数据的使用可能会带来希望（图3）。新证据支持使用多源大数据的可行性，包括聚合临床试验数据（例如ORR和irAE发病率）、RWD（例如ROR）和/或组学数据（例如TMB）来研究irAE和治疗效果之间的联系（图3）。对来自基础医学的29种肿瘤类型的ICIS和TMB数据的123项临床试验的汇总数据分析表明，ORR和TMB之间呈正相关，而IRAES和TMB之间没有关联。作者观察到，从RWD药物警戒中获得的irAE ROR与从总体临床试验中获得的ORR之间存在显著关联。建立一个包含irAE信息的类似临床数据资源是可行的，将有助于研究治疗效果和毒性之间的关联。

接受ICIs治疗的癌症患者的人口统计学和人体测量学因素（如性别、年龄和体重指数（BMI））是否可以预测irAE的发生，目前尚不清楚，这些变量尚未在常规临床决策中得到充分考虑。衰老会导致一系列变化，几乎涉及免疫系统的每一个组成部分，这一过程被称为“免疫衰老”，因此ICIs可能会以不同的方式影响老年和年轻患者的免疫反应。患者性别对自身和外来抗原免疫反应的影响是研究与irAE风险相关的生物学变量时必须考虑的另一个方面。此外，肥胖对癌症有一个矛盾的影响，这可能导致促进肿瘤的免疫功能障碍和抗PD-1/PD-L1抗体的效力增加；因此，需要进行全面的调查来阐明BMI和irAE之间的关系。从个体临床研究中获得的越来越多的证据表明，在接受ICIs的患者中，irAE与人口统计学和人体测量因素之间存在明显的相关性（图4）。年龄是研究最多的人口统计学因素（图4a），迄今为止得出的结果好坏参半。例如，一项对88例头颈部鳞状细胞癌患者的回顾性研究表明，与老年患者相比，年轻患者（<65岁）的肺部病毒发生率显著较高。另一项研究显示，患有黑色素瘤的年轻患者的严重irAE发病率明显高于老年患者。相比之下，两项对接受ICIs治疗的黑色素瘤患者（每个患者约300人）数据的回顾性研究表明，发生皮肤或胃肠道炎症的患者与未发生的患者之间没有显著的年龄相关差异。同样，对临床研究数据的独立分析揭示了irAE与患者性别之间的关联（图4b）。患有黑色素瘤的女性患者与男性患者相比，在任何组织和内分泌系统中出现irAE的风险更高。相比之下，在多种癌症类型中，男性患者与女性患者在任何组织中发生irAE的风险更高。最后，在47例RCC患者和623例NSCLC患者的任何组织中均未发现与性别相关的irAE，在358例多种癌症类型的患者中未发现与皮肤相关的irAE，在346例黑色素瘤患者中未发现与胃肠道相关的irAE。

了解irAE对于在接受ICIs的患者中实现最大的收益风险比至关重要。然而，irAE的复杂性质使得获得足够数量的样本具有挑战性，因此irAE的研究处于发展的早期，许多基本问题仍然存在。进展在很大程度上依赖于个体临床研究，但新出现的证据表明，从临床试验、RWD和多组学数据中快速积累聚合数据，可以为研究irAE提供更有效、更有力的机会。识别有希望的irAE风险生物标志物需要发展分析方法，将来自多组学和药物警戒数据的不同信息联系起来，以建立预测模型。irAE与疗效之间的关联已在临床试验的汇总数据中得到广泛研究，使用RWD来描述这种关联仍处于早期阶段。有趣的是，RWD（其中大多数提供年龄和性别信息）越来越多地被用于调查irAE与人口或人体测量因素之间的关联。本文讨论的研究表明，每个大数据资源都有独特的功能，可以结合起来解决每个临床问题。更重要的是，开创性的研究结合了多源数据，以获得比单个数据源的观察结果更高的置信水平。要进一步推进这一研究领域，还需要做出大量努力。利用深度学习方法分析大数据可以用于诊断各种类型的疾病，包括癌症，因此使用类似的方法诊断irAE是可行的。随着大量资源用于免疫肿瘤学的临床试验和药物开发，大数据分析有可能揭示irAE的重要机制，进而为其临床管理提供新的见解。这方面的举措包括与临床试验中与irAE相关的协调数据共享患者层面的信息，提高RWD的质量，将治疗相关信息与组学分析相结合，开发更严格、更先进的分析方法，如基于深度学习的模型，分析和整合多源数据，最终目标是改善接受ICIs患者的管理和治疗效果。

教授介绍

Leng Han教授是武汉大学生物技术学士（2005年），中国科学院遗传学博士（2010年），斯坦福大学博士后（2012）以及安德森癌症中心博士后（2015）。尽管癌症治疗方案取得了进展，但大多数癌症类型仍然缺乏充分的特征化和有效的靶向治疗，以改善疾病诊断、预后和患者生存结果。因此，迫切需要更全面地了解疾病的分子基础，并开发新的预后和治疗策略。Leng Han教授开创了一系列泛癌诊断治疗方法，为癌症治疗提供临床见解，特别是了解药物反应的机制，这些研究为开发针对目前缺乏有效治疗方案的癌症类型的创新疗法提供了未来的临床考虑。Leng Han教授将进一步开发高度创新的预后和治疗策略，有可能对生物医学研究产生重大影响。

参考文献

Jing Y, Yang J, Johnson DB, Moslehi JJ, Han L. Harnessing big data tocharacterize immune-related adverse events. Nat Rev Clin Oncol.2022;10.1038/s41571-021-00597-8. doi:10.1038/s41571-021-00597-8