计算机辅助药物设计是通过计算机模拟、计算和预算药物与受体生物大分子之间的关系，设计和优化先导化合物的方法。
近年来，计算机辅助药物设计已经取得一定成就，特别是在新冠肺炎爆发后，很多研究机构和企业采用计算机辅助药物设计方法辅助进行了很多研究工作。
在新型冠状病毒的治疗方案中，通过同源建模方法发布了新冠病毒的三维结构，通过药物靶标预测、筛选出针对新型冠状病毒的药物，通过一系列计算机辅助药物生物计算的方法发现一大类药物分子可以有效阻止新冠病毒的侵染，为治疗新冠提供了新机理和新思路。
系列课程（一）基础班：CADD专题线上培训课表
课程名称课程内容
生物分子互作基础1.生物分子互作用研究方法
1.1蛋白-小分子、蛋白-蛋白相互作用原理
1.2 分子对接研究生物分子相互作用
1.3 蛋白蛋白对接研究分子相互作用
蛋白数据库1. PDB 数据库介绍
1.1 PDB蛋白数据库功能
1.2 PDB蛋白数据可获取资源
1.3 PDB蛋白数据库对药物研发的重要性
2.PDB 数据库的使用
2.1 靶点蛋白结构类型、数据解读及下载
2.2 靶点蛋白结构序列下载
2.3 靶点蛋白背景分析及相关数据资源获取途径
2.4 批量下载蛋白晶体结构
蛋白结构分析1. Pymol 软件介绍
1.1 软件安装及初始设置
1.2 基本知识介绍（如氢键等）
2.Pymol 软件使用
2.1蛋白小分子相互作用图解
2.2 蛋白蛋白相互作用图解
2.3 蛋白及小分子表面图、静电势表示
2.4蛋白及小分子结构叠加及比对
2.5绘相互作用力
2.6 Pymol动画制作
3.实例讲解与练习：
（1）尼洛替尼与靶点的相互作用，列出相互作用的氨基酸，并导出结合模式图
（2）制作结合口袋表面图
（3）Bcr/Abl靶点的PDB结构叠合
（4）制作蛋白相互作用动画
（5）针对ACE2和新冠病毒Spike的蛋白晶体复合物，制作蛋白-蛋白相互作用图
同源建模1. 同源建模原理介绍
1.1 同源建模的功能及使用场景
1.2 同源建模的方法
2. Swiss-Model 同源建模；
2.1 同源蛋白的搜索（blast等方法）
2.2 蛋白序列比对
2.3 蛋白模板选择
2.4 蛋白模型搭建
2.5 模型评价（蛋白拉曼图）
2.6 蛋白模型优化
3.实例讲解与练习：用2019-nCoV spike蛋白序列建模，根据相应参数和方法评价模型
小分子构建1. ChemDraw软件介绍
1.1小分子结构构建
1.2 小分子理化性质（如分子量、clogP等）计算
2.实例讲解与练习：分别构建大环、氨基酸、DNA、RNA等分子
小分子化合物库1. 小分子数据库
1.1 DrugBank、ZINC、ChEMBL等数据库介绍及使用
1.2 天然产物、中药成分数据库介绍及使用
生物分子互作用Ⅰ
Autodock
1.分子对接基础
1.1分子对接原理及对接软件介绍
2. 分子对接软件（Autodock) 使用
2.1半柔性对接
2.1.1
小分子配体优化准备
2.1.2
蛋白受体优化及坐标文件准备
2.1.3
蛋白受体格点计算
2.1.4
半柔性对接计算
2.2对接结果评价
2.2.1
晶体结构构象进行对比
2.2.2
能量角度评价对接结果
2.2.3
聚类分析评价对接结果
2.2.4
最优结合构象的选择
2.2.5
已知活性化合物对接结果比较
3.实例讲解与练习：针对1IEP完成半柔性对接、柔性对接
虚拟筛选2.3柔性对接
2.3.1
小分子配体优化准备
2.3.2
蛋白受体优化及坐标文件准备
2.3.3
蛋白受体格点计算
2.3.4
柔性对接计算
2.3.5
柔性对接结果评价
2.3.6
半柔性对接与柔性对接比较与选择
3. 分子对接用于虚拟筛选（Autodock）
3.1 虚拟筛选定义、流程构建及演示
3.2 靶点蛋白选择
3.3化合物库获取
3.4虚拟筛选
3.5 结果分析（打分值、能量及相互作用分析）
3.实例讲解与练习：对1IEP晶体复合物完成虚拟筛选，并对结果进行分析
答疑针对前两天学习问题的答疑
生物分子互作用II
ZDOCK
1.预测蛋白-蛋白相互作用（ZDOCK）
1.1 受体和配体蛋白前期优化准备
1.2 载入受体和配体分子
1.3蛋白蛋白相互作用对接位点设定
1.4蛋白蛋白对接结果分析与解读
2. 实例讲解与练习：ZDOCK模拟2019-nCoV的spike蛋白6VXX和ACE2蛋白晶体结构的相互作用
构效关系分析1. 3D-QSAR模型构建（Sybyl软件）
1.1 小分子构建
1.2 创建小分子数据库
1.3 小分子加电荷及能量优化
1.4 分子活性构象确定及叠合
1.5 创建3D-QSAR模型
1.6 CoMFA和CoMSIA模型构建
1.7 测试集验证模型
1.8模型参数分析
1.9模型等势图分析
1.10 3D-QSAR模型指导药物设计
2. 实例讲解与练习：搜集Imatinib或Bcr/Abl同靶点抑制剂小分子的类似物结构及其活性值，分别构建COMFA与COMSIA模型，并调整参数，获得最佳预测模型
基于碎片药物设计1. 基于碎片药物设计
1.1基于碎片的药物设计与发现
1.2 基于碎片化合物库构建
1.2.1 骨架替换
1.2.2 碎片连接
1.2.3 碎片生长
1.3 基于药效团的化合物库生成
1.4 基于蛋白结合口袋的化合物库生成
1.5 基于分子描述符的化合物库生成
1.6 基于BREED规则的化合物库构建
1.7 基于碎片的化合物库筛选
2. 实例讲解与练习：利用碎片替换、碎片链接、碎片生长以及BREED对晶体复合物中的小配体进行碎片化合物的生成，并对结果进行分析
分子动力学模拟1. 分子动力学模拟简介
1.1 分子动力学基本原理
1.2 分子动力学模拟在药物设计中的作用
答疑针对后两天学习问题的答疑
系列课程（二）进阶班：薛定谔专题线上培训课表
时间课程内容课程内容
第一天上午蛋白-配体相互作用1. 分子对接基础、原理及对接软件介绍
2. 分子对接软件（薛定谔) 使用
2.1半柔性对接
2.1.1 小分子配体优化准备
2.1.2 蛋白受体优化及坐标文件准备
2.1.3 蛋白受体格点计算
2.1.4 半柔性对接计算
2.2 对接结果评价
2.2.1 晶体结构构象比较
2.2.2 打分角度评价对接结果
2.2.3 构象角度评价对接结果
2.2.4 最优结合构象选择
2.2.5 已知活性化合物对接结果比较
实例讲解与练习：Bcr/Abl靶点抑制剂的分子对接
第一天下午柔性对接及基于结构的虚拟筛选2.3 诱导契合柔性对接
2.3.1 小分子配体优化准备
2.3.2 蛋白受体优化及坐标文件准备
2.3.3 蛋白受体格点计算
2.3.4 柔性对接计算
2.3.5 柔性对接结果评价
2.3.6 半柔性对接与柔性对接比较与选择
3. 基于结构的虚拟筛选（薛定谔）
3.1 虚拟筛选定义、流程构建及演示
3.2 靶点蛋白选择
3.3 化合物库获取
3.4 虚拟筛选
3.5 结果分析（打分值、能量项分解及相互作用）
4. 共价对接（薛定谔）
4.1 蛋白结构准备
4.2 小分子结构准备
4.3 共价对接
4.4 共价对接结果分析
实例讲解与练习：1）Bcr/Abl靶点抑制剂的虚拟筛选
2）EGFR靶点抑制剂共价对接
第二天上午基于药效团虚拟筛选5. 药效团构建虚拟筛选（薛定谔）及结果分析
5.1 配体和受体结构准备及优化
5.2 基于多配体共同特征构建药效团
5.3 基于蛋白-配体复合物构建药效团
5.4 药效团的特征修饰
5.5 药效团的富集分析
5.6 基于药效团的虚拟筛选
5.7 基于药效团虚拟筛选结果分析
实例讲解与练习：
基于药效团的Bcr/Abl抑制剂虚拟筛选
第二天下午构效关系模型预测分子活性6. 构效关系模型（3D-QSAR）构建及化合物活性分析
6.1 构效关系基本理论介绍
6.2 分子数据集准备
6.3 3D-QSAR模型构建
6.4 3D-QSAR模型结果分析
6.5 3D-QSAR模型预测新化合物活性
实例讲解与练习：
Bcr/Abl抑制剂3D-QSAR构建及分子活性预测
1、本次计算机辅助药物设计系列课程共分两个专题，《基础班：CADD专题》、《进阶班：薛定谔专题》。每个专题单独小班授课，运用不同的专业软件对知识进行由浅入深，层层递进分阶段系统讲解，配合案例边讲边练，让学员能运用专业软件针对每个技术点进行上机操作；
2、帮助学员掌握和运用计算机辅助药物设计专业软件工具应用于先导化合物发现和优化的药物分子设计过程，提高药物设计水平、速度和成功率，使药物设计从基于偶然性趋向于定向化和合理化。课堂上建立班级交流平台，学员学完后可以继续与老师同学交流问题，巩固学习内容。
