靶点项目及学术研究情况
FGFR的的生理功能
- FGFR1 和 有丝分裂以 及 细胞移行相关
- FGFR1 和胚胎原肠形成有关
- FGFR1 和FGF23结合，维持体内磷的平衡
- FGFR2 血管生成，伤口愈合相关
- FGFR2 和着床后早期发育相关
- FGFR3 负调控软骨生长增强，软骨生长增强等表现
- FGFR4 调节胆固醇和胆酸的代谢
- FGFR4 调节肌肉细胞的分化和组织修复过程
- FGFR4 葡萄糖的代谢(FGF19)
- FGFR4 维生素D的体内平衡 (FGF23)
- FGFR1 在多种肿瘤细胞表面过量表达。
- FGFR4 在血管生成方面也有作用
FGFR可以生成同源或者异源聚合体，需要在细胞表面硫酸乙酰肝素蛋白聚糖（HSPG）上移行。，FGFR可以自身磷酸化，其中，FGFR1的Y653，Y654磷酸化可以改变其构象导致激酶活性升高，Y730是其失活的磷酸化位点。活化的FGFR引起细胞内的Ras/Raf/MEK/ERK，JAK/STAT途径。
FGFR在肿瘤发生发展中的作用
、乳腺癌及食道癌中观察到了FGFR1的扩增，在胃癌和乳腺癌中发现了FGFR2 的扩增，在膀胱癌、子宫内膜癌和肺鳞状细胞癌中观察到FGFR 的激活点突变，在多发性骨髓瘤中观察到易位、FGFR3 的扩增和突变。
在肿瘤发生发展过程中
- FGFR1的表达量异常增多主要发生在肺鳞癌中（NSCLC10-25%）和乳腺癌中（15%）[4-5]。还有一部分胶质瘤也伴随FGFR1的异常
- FGFR2在15%的肝内胆管癌中发生基因融合，10%的子宫内膜肿瘤中能检测到FGFR2的突变。[6-7]
- FGFR3在20%的尿路上皮肿瘤的转移灶中发生突变[8-9]，在少量的胶质母细胞瘤和膀胱癌中也有异常表达情况发生。[10-12]
总的来说，在所有的癌种里面，7%的病例具有FGFR异常表达发生。FGFR抑制剂能使这些病人获益，包括突变和基因融合（如FGFR3-TACC3等）的病例。
值得注意的是单单小程度的FGFR扩增是看不出最终病人效果的，但是FGFR的这小小的扩展可能会伴随众多其他信号的放大导致肿瘤的进展，诸如，IGF·1R，HER2，EGFR等，这会掩盖FGFR的扩增现象。
FGFR inhibitor
目前，在研的药物如下
选择性小分子FGFR抑制剂主要通过竞争性结合ATP 激酶域的结合位点。 由于FGFR1-3 激酶域具有高度同源性，因此基于结构的药物设计所获得抑制剂对FGFR1-3 都表现出良好的抑制作用。物包括AZD4547、CH5183284、PD173074、NVP-BGJ398。，IC50 分别为0.2、7.6、1.8、165 nM
CH5183284/Debio1347对FGFR4几乎无作用
FGF19/FGFR4 信号通路异常是导致肝癌发生的一个重要原因。由于FGFR4
的氨基酸序列与FGFR1-3 存在较大差异，从而导致研发的FGFR1-3 抑制剂对FGFR4 的抑制效果不佳。
泛FGFR抑制剂。
| 小分子 | FGFR1 | FGFR2 | FGFR3 | FGFR4 |
|---|---|---|---|---|
| AZD4547 | 0.2 | 2.5 | 1.8 | 165 |
| CH5183284 | 9.3 | 7.6 | 22 | - |
| BLU9931 | - | - | - | 3 |
| H3B6527 | 0.32 | 1.29 | 1.06 | 1.2 |
| JNJ42956493 | 1.9 | 1.9 | 1.9 | 1.9 |
盘点2020选择性FGFR 抑制剂
第一代FGFR-TKI：anoltonib, ponatinib, dovitinib, lucitanib, lenvatinib, nintedanib。这类抑制剂其实是没有选择性的 其靶点还包括 VEGFR，KIT，RET等）
| Drug | Industry | Target | InhibitionType | Clinical Phase |
|---|---|---|---|---|
| Erdafitinib (JNJ-42756493) | Janssen-Johnson & Johnson | FGFR1-4 | Reversible | III |
| Infigratinib (BGJ398) | BridgeBio/QED Therapeutics | FGFR1-3 | Reversible | III |
| Pemigatinib (INCB054828) | Incyte | FGFR1-3 | Reversible | III |
| Rogaratinib (BAY1163877) | Bayer | FGFR1-3 | Reversible | III |
| Derazantinib (ARQ 087) | Basilea Pharmaceutica | FGFR1-4 | Reversible | II |
| TAS-120 | Tahio | FGFR1-4 | Reversible | II |
| AZD4547 | AstraZeneca | FGFR1-3 | Reversible | II |
| LY2874455 | Eli Lilly | FGFR1-4 | Reversible | I |
| Debio 1347 (CH5183284) | Debiopharm Group | FGFR1-3 | Reversible | II |
| BLU-554 | Blueprint Medicines | FGFR4 | Ireversible | I extension |
在临床实验中，Erdafitinib在尿道上皮肿瘤中发挥了重要作用，对突变的FGFR3响应率达到了49%，对FGFR2/3融合基因的响应率也有16%.中位PFS达到了5.5个月 中位OS达到了13.9个月。这结果让FDA对这个药物进行了加速审批程序。
针对FGFR3异常的肿瘤中，Infigratinib在尿道上皮肿瘤中ORR达到了25%，中位PFS是3.7个月。Permigatinib的ORR为21%，中位PFS达到了4.1个月。这些患者的筛选是基于mRNA的表达水平进行的。
在一项亚洲某中心的研究中，尽管只有9个FGFR fused病人入组。但是厄达菲替尼DCR达到了100%。
毒副作用
主要的毒副作用都是源自FGFR受体的功能包括高磷血症，疲劳，脱发，皮肤和口腔干燥，口腔炎，手足综合征等以及腹泻和其他胃肠道事件（恶心，呕吐，腹痛，便秘）。其中，高磷血症主要是由于 阻碍配体FGF23的结合肾脏的FGFR引起的，临床对抗高磷血症可以用低磷饮食或者磷阻断剂。（看看磷阻断剂的结构是不是能够合成在一起）。因为FGFR不同的生理作用，所以针对其毒副作用也要有针对性的纠正
1. 高磷酸血症
高磷酸血症是报道的最具频繁的FGFR 抑制剂的副作用之一。就像上面提到的FGF23是FGFR1的配体，调节磷平衡（通过结合FGFR1），维生素D的平衡（通过结合FGFR3/4）。FGF23和FGFR1结合之后能抑制钠磷共同转运，导致磷酸盐重吸收受阻，引发高磷酸血症。更糟糕的是抑制FGF23和FGFR3/4 结合导致维生素D不能正常脱氢，进一步加剧膦酸血症。
应用FGFR抑制剂的时候，纠正磷酸血症主要依赖于减少磷酸是升高程度。因此服药期间要检测磷素的血液浓度，初期的时候建议每周一次，之后也要每3-4周进行一次。建议患者在FGFR抑制剂治疗过程中减少高磷酸食物的摄入（通常植物的膦含量都不高）。使用药物进行治疗包括磷酸结合剂，如氢氧化镁，碳酸钙，醋酸钙，碳酸镧等，还可以通过药物减少磷的胃肠吸收如乙酰唑胺，丙黄舒，烟酰胺等。
2.腹泻
FGFR抑制剂的副作用中腹泻发生率在15%~60%左右。可能与阻止FGF19和FGFR4的结合有关。如上面所聊到的，FGF19结合FGFR4之后调节胆酸的平衡，而胆汁酸对结肠粘膜通透性有影响。
可以通过膳食搭配来解决腹泻问题。此外，MOR激动剂洛哌丁胺也可以对抗这种副作用。
3.眼毒性
干眼症，严重的会引起视网膜脱落等。基本上发生率在30%以下，停药症状会缓解。部分眼部的副作用和MEK抑制剂的表现一致。说明FGFR和MEK可能有共同的下游途径。
FGFR抑制剂治疗期间要检测眼部的状况，至少4个月一次。
4.皮肤问题
口腔炎症是FGFR抑制剂的副作用之一，不同的抑制剂发生率在21%-40%之间。包括甲癣，甲癣，皮肤干燥，角质层结皮，头发，眼睑改变，脱发和指甲床感染。
应用FGFR抑制剂期间注意保持皮肤湿润和口腔的卫生。多西环素和硫糖铝漱口水可用于对抗口腔炎，忌辛辣。减小剂量或者停药会有所缓解。
5.疲劳
疲劳是FGFR抑制剂的副作用之一，发生率在32-71%之间。这可能也和FGF23有关，疲劳还会伴随食欲减退等等临床症状。
主要使用按摩瑜伽等等方法缓解疲劳。降低药物剂量缓解疲劳现象。
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