如何定义肠型？
2011年肠型（Enterotypes）概念第一次被提出1，肠型被分为3种Bacteroides (enterotype 1), Prevotella (enterotype 2) and Ruminococcus (enterotype 3)，文中指出：
- 1）在不同的肠道样本中，均有明显的类别存在；
- 2）3类肠型中的优势菌，在不同样本中是不同的。
2013年Koren2等人提出影响肠型结果的各种因素：
- 1）不同聚类方法、距离计算方式最终得到的肠型会有不同
- 2）不同OTU的层级得到的肠型不同
- 3）不同测序区域得到的肠型不同
- 4）OTU的计算策略得到的肠型不同
- 5）测序深度对肠型分析影响不大
- 6）测序策略得到的肠型不同
这有潜在研究和临床价值，但争议不小，不同人根据不同试验、算法和分析方法，认为菌群应分为2种、4种肠型甚至是连续不可分型。为统一认识和指导实践，29位世界主流菌群科学家联合提出新的肠型分类器及公开比对数据库。采用来自宏基因组大数据（包括美国的人类微生物组计划(HMP)，欧洲的肠道宏基因组计划(MetaHIT)和中国二型糖尿病研究数据）来评估肠道微生物群落组成的变化并验证不同的假说。
肠型来到人间
发现与探究
肠道微生物的稳定性表现在哪？我们要怎么衡量？
当肠型没有名字的时候。
我们知道的几种关键的稳定的菌群，这个菌群需要名字。
从生态学的角度来看，肠型间的功能差异是由丰富度、多样性和时间稳定性不同特征决定
采用香农指数发现ET F中物种丰度最高，而ET B和ET P中物种多样性均下降
抗生素、粪便移植和饮食干预
之前的研究表明：健康成人的肠道群落组成在很长一段时间内不会发生显著变化，表明成人体内生态系统与肠型状态普遍比较稳定。100 HMP 样本，选择前后间隔200d的两个时间点，分析同一样本的肠型稳定性。
肠型的临床应用
- 在诊断上有助于判别个体的疾病状态。
- 可作人体特定状态的风险或易感指标。
- 层化可作为预后恢复的生物标记物。
- 不同肠型可影响异质性物质代谢，从而产生不同的药物代谢动力学、药物代谢动态差异。
因此，肠道分型可作为指导治疗的选项，有助于理解不同的治疗措施。
例如：拟杆菌或ET_B肠型本身通常具有低的微生物多样性，这与非酒精性脂肪肝炎(NASH)、结肠癌、乳糜症、免疫衰老和长期低度感染相关。普氏菌属（Prevotella）丰度的增长与长期抗生素使用、风湿性关节炎、二型糖尿病相关。鉴于不同疾病表型的大量关联，肠型并不能单独作为疾病诊断指标，但可以指示某些方面的风险。
新方案充分利用和验证HMP等数据库，综合考虑菌群功能、生态学及临床需求，能更好指示出疾病和健康状态的菌群类型。共识仍存局限，但意义重大。
挑战与机遇
- 定义微生物群落类型的挑战
鉴于从生态学到哲学的各个学科都在讨论微生物群落可能存在的状态，评估集群在肠道菌群研究中的作用是不容忽视的，但是考虑到肠型聚类的本质特性，以及对分类级别、距离指标、聚类算法和集群优化得分等方面的多种选择，在研究中产生不同数量的集群是不可以避免的 ，即使在相同的数据集上出现不同的集群数量也不足为奇 。也有文献报道并不支持肠型存在，但是基于三大公共数据集的分析都可以证明肠道菌群具有相似的的局部子结构。因此，肠道菌群的划分在一定意义上是稳定的，因为相关的聚类可以重复
考虑到准确定义肠道群落结构的挑战，如克服间歇效应，考虑干扰因子和解释时间变化，肠型稳定状态的确切数字是很难确定的
尽管三种肠型可能不是对数据的最佳解释，但它是最常用的模型，并且为我们研究肠道菌群提供可直接使用的框架。
- 更合理肠型分类的准则
为了使肠型概念更有意义，标准化是必不可少的。除了上文提到的技术困难外，单个样品的分类也受到同批次其它样品的影响。这种方式定义的肠型在不同研究中很难比较。
比较不同的研究数据是比较困难的，因为不同的DNA提取方法、样本处理方法、测序技术、引物选择、数据处理过程(如rRNA聚类OTUs、拷贝数校正、嵌合体检测)等导致细菌丰度检测产生偏差(bias)，从而影响肠型的分类。
在标准化这些步骤时，需要非常严格的标准，也许需要与人工重组微生物群落 结合在一起，并扩展到肠道中发现了的大量微生物系统基因谱，从而使标准样品和临床样本之间具有可比性。
此外，还需要更多的纵向研究，包括跨越多个大陆的更大的人群研究，以确定额外的混杂因素。
事实上，几个联盟己在这方面做出努力，如国际人类微生物组标准(IHMS)，微生物组质控计划(MBQC，之前推送的两篇Nature Biotechnolog报导的DNA提取，以及实验与分析比较均是他们的工作)己经在尝试建立宏基因组学标准，并确定变异的来源。
- 肠型分类器的在线使用
肠型在线分类器主页: http://enterotypes.org/
基于MetaHIT数据集，建立了一个基于属水平的在线分类器(基于HMP1和中国二型糖尿病 )
展望：搭建基础设施
随着标准化流程的发展，对样品处理和数据分析的控制，可以预期未来不同研究间结果的一致性会增加。通过添加更广泛的样本和背景信息，可以进一步细化肠型的属性，扩展到工业化世界之外以更好地代表全球人口的特征。
尽管我们目前了解的知识非常有限，但我们相信肠型可以成为研究人类肠道菌群的有用工具。
参考文献：
1.Arumugam, M. et al. Enterotypes of the human gut microbiome. Nature 473, 174–180 (2011)
2.Koren, O. et al. A guide to enterotypes across the human body: meta-analysis of microbial community structures in human microbiome datasets. PLoS Comput. Biol. 9, e1002863 (2013)
