结直肠癌治疗原则

近日因参加结直肠癌病历分享比赛，深入阅读了结直肠癌2020版最新指南。将总结记录于此。初治结直肠癌患者以手术为主的综合治疗；因此，整个治疗应围绕手术进行探讨。结直肠癌的TNM分期与预后关系更为紧密，能否手术与TNM分期并无直接对应关系。不过我们仍然从掌握肿瘤的分期开始，其次依据能否手术来开启整个综合治疗的选择。

一、分期

T：结直肠本身的黏膜分4层：(黏膜(上皮/固有/黏膜肌层)、黏膜下、肌层、外膜层),T4b是判断能否手术的重点

TNM分期图示.jpg

Tis：黏膜层：达黏膜固有层但未穿透黏膜肌层
T1：达黏膜下层
T2：达肌层
T3：我个人理解就是达浆膜层但未穿透
T4：穿透浆膜层：未侵犯邻近器官(T4a);直接侵犯邻近器官和结构(T4b)

N: 淋巴结分期为NX/N0/N1/N2,不同于常规的有N3分期；
以4枚为界：N2 >=4枚(N2a:4-6;N2b:>=7)；N1（1-3枚）
M: 其中M1c为发生腹膜转移的患者，意味着完全丧失了肿瘤根治性切除的机会，直接进入全身治疗阶段；而M1b或者M1a仍有通过转化治疗获得肿瘤根治性切除的机会
M1c 代表转移至腹膜表面；
M1b 除腹膜外的，>=2个的部位转移
M1a 除腹膜外1个部位转移

TNM分期的记忆规律仍然是由M-T进行递减：由于T4b导致初治无法手术，但T4bN0分为IIc;故印证了先前那句“结直肠癌的TNM分期与预后关系更为紧密，能否手术与TNM分期并无直接对应关系”。规律如下(结合后面两张最新的结直肠癌TNM分期截图加以印证)：

1.出现M为IV期，M1c-M1a 对应 IVc-IVa
2.出现 N 转移即为III期: N2b（最严重的 N 转移）能够给以下分期规律带来特例
      T4N2为IIIC(另含T3N2b/T4bN1)；
      T+N和 >=4为IIIB(另含T1-2N2b为IIIB)
      T+N和为2-3为IIIA
3.N0 代表I-II期：N0 T3-4为 II 期：T4b/T4a/T3 依次为IIC/IIB/IIA
                N0 T1-2为 I 期

结肠癌分期1.jpg

结肠癌分期2.jpg

二、诊治

1. 诊断：包括影像学检查和病理学诊断

1）影像学检查

结直肠癌共同推荐的标准影像学检查手段包括：1. 肠镜+活检 2.胸腹盆CT增强
直肠癌特殊：1.肛门指诊 2.盆腔增强MRI和/或内镜下超声（endoscopic ultrasonography,EUS）
如有相应症状，如骨痛，头痛可予以相应部位补充；如果肝脏转移CT无法确诊可考虑腹部MRI增强
关于PET：没有作为初诊或随访I级推荐的证据，仅在重大决策或其他影像学手段无法发现时使用。

2）病理学检查

重点阐述分子检测(NGS可以囊括目前结直肠癌指南推荐必须的所有分子检测)
2.1）错配修复功能与微卫星不稳定性
$\color {red}{错配修复(mismatch repair MMR)功能如果缺失,则会导致微卫星不稳定(microsatellite instability/MSI,即短的简单重复序列错误);两者具有因果关系}$ 。临床上可分别检测MSI或MMR；两者具有如下对应关系：pMMR=MSI-L/MSS ; dMMR = MSI-H.
临床意义：1.可作为林奇综合征初筛手段 2.II期dMMR/MSI-H患者：预后良好；5-Fu单药化疗不获益 3.dMMR/MSI-H患者免疫疗效好
2.1.1）如何检测MMR: 利用IHC进行检测MMR相关功能的四个蛋白: MLH1、MSH2、MSH6、PMS2；检测结果判读：

均阳性表达代表错配修复功能完整即pMMR(proficient MMR）
任意一个蛋白表达缺失代表错配修复功能缺损即dMMR(deficient MMR)

2.1.2）如何检测MSI：多重荧光PCR毛细管电泳检测MSI是目前MSI检测金标准；常检测5个MS位点:BAT-25 BAT-26 D2S123 D5S346 D17S250. 检测结果判读：

>=2 个不稳定判为MSI-H；1个位点不稳定为MSI-L；均稳定为MSS

2.2）基因检测：KRAS/NRAS/BRAF必须，HER2/NTRK在标准治疗失败后可推荐检测
KRAS/NRAS/BRAF检测位点包括KRAS、NRAS的2、3、4号外显子和BRAF V600E；

检测方法可以是ARMS-PCR（amplification refractory mutation system,ARMS)或NGS

HER2/NTRK 检测方法包括IHC、FISH、NGS。NTRK检测推荐用于KRAS/NRAS/BRAF野生且dMMR/MSI-H患者

2. 治疗：前面提到结直肠癌的治疗是以手术为主的综合治疗。则结直肠癌的治疗原则为“能手术尽量手术，不能手术，通过新辅助也要争取手术；实在不能手术才以姑息治疗为主”。粗略总结一下：

$\color{green}{I期患者根治术；II期患者根治术，普/高危者需辅助；III期患者根治术+辅助；IV期患者新辅助+根治术+辅助}$ $\color{red}{结肠癌根治术是指结肠切除+区域淋巴结清扫；直肠癌根治术包括Miles(不保肛，造瘘)和Dixon术(保肛)}$ 接下来按如下顺序进行详细阐述：2.1. 非转移性结肠癌 2.2. 转移性结肠癌 2.3. 非转移性直肠癌 2.4.转移性直肠癌

结直肠癌治疗原则.png

2.1非转移性结肠癌

2.1.1非转移性可切除结肠癌

2.1.1.1. T1N0M0：可行内镜切除，切除后考虑有无预后不良因素指导下一步诊疗。

应思考两个问题：
1.如何在内镜切除前明确是T1N0M0? 答：切除前应获得病理证实有癌变的肿瘤；完善相关影像学检查以分期，切除后仍需行内镜检查以判断切除情况
2.预后不良则应行结肠癌根治术。预后良好应同时具备以下全部因素：1.标本完整切除 2. 切缘阴性 3. 1或2级分化；无血管淋巴管浸润。若有 $\color{red}{其中任一条不满足则为预后不良}$ 。

2.1.1.2 T1-4 N0-2 M0
应行结肠癌根治术；若合并急症需处理(出血、穿孔、梗阻)则行根治术同时予以对症处理
术后辅助治疗总原则： $\color{green}{I期患者根治术；II期患者根治术，普/高危者需辅助；III期患者根治术+辅助}$ 。
I期(T1-2N0M0)术后予以观察；III期(T任意 N1-2 M0) 联合方案化疗；
II期(T3-4N0M0)分低--普--高危，术后辅助分别对应：观察--5-Fu单药--联合方案化疗

可切除非转移性结直肠癌术后辅助治疗的说明.png

2.1.2 非转移性不可切除结肠癌：主要是T4b,其次包括较大的N导致根治术无法完成

总原则：“不能手术，通过新辅助也要争取手术”；实在不能手术才姑息。

新辅助(转化)治疗的手段包括化疗±靶向；同步放化。以化疗±靶向为主，同步放化适用于sigmoid受侵

不可切除非转移性结肠癌.png

2.2 转移性结肠癌

2.2.1初治的转移性结肠癌
2.2.1.1初治可切除转移性结肠癌的治疗原则：根治性手术切除+转移灶切除+围术期辅助化疗6个月（ $\color{red}{不推荐靶向}$ ）
2.2.1.2. 初治不可切除转移性结肠癌的治疗原则
若有急症先处理，然后进行转化治疗，转化治疗后可争取手术或进入姑息化疗。
转化治疗的方案可选择化疗联合靶向，另外三药化疗±靶向原则同姑息化疗(详见后); $\color{red}{2020CSCO将单纯两药的转化化疗从I级降为II级推荐}$
术前应用靶向，若经转化后行手术，则术后辅助治疗是否加用靶向暂无依据
2.2.2 复发转移性结肠癌：按照可否切除，同2.3.1.1或2.3.1.2
2.2.3 $\color{red}{转移性结肠癌的姑息治疗}$

晚期转移性结肠癌的姑息治疗和转化治疗(纵).png

2.3 非转移性直肠癌

2.4 转移性直肠癌

列两个标题只是为了与结肠癌的形式对称。但实际直肠癌的内容我们可以将 $\color{red}{2.3-2.4合二为一，作为直肠癌整体进行阐述}$ ，这也与CSCO内容安排顺序相同。如此安排，是经过反复阅读大量内容后我自认为合理的顺序。由此可见专家在编写CSCO指南时是经过了反复思考与总结而成的。

直肠癌的诊疗相对简单。大原则仍然同结肠癌：“能手术尽量手术，不能手术，通过新辅助也要争取手术；实在不能手术才以姑息治疗为主” 。不同于结肠癌的地方在于：1.直肠癌要考虑保肛问题 2. 新辅助在直肠癌中的地位要明显高于结肠癌. $\color{red}{即II-III期患者常规行新辅助放化疗后再行手术}$ 3.我们所说的直肠癌的治疗原则适用于经MRI评估，肿瘤下极距肛缘10cm以下的中低位直肠癌； $\color{blue}{而10cm以上的直肠癌治疗原则应参见结肠癌}$

直肠癌治疗过程中，无论分期如何，保肛问题都是要时刻纳入考量的。I期肿瘤因需要直接手术，则保肛问题首当其冲；II-III期病人因需新辅助，故保肛问题可容新辅助后再议。结合保肛问题及分期，将直肠癌治疗思路整理如下：

非转移性直肠癌中，cT1-2N0M0患者(即I期患者)以手术治疗为主，无需辅助治疗；cT3/cT4 N+M0(即II-III期患者)常规的治疗策略为“新辅助同步放化--手术--辅助化疗”；转移性直肠癌(IV期)参见转移性结肠癌；保肛问题：能保肛则保肛，保肛有困难且保肛意愿强烈，经新辅助治疗或经肛门切除的手段为患者争取保肛，争取后仍不行则弃之。

直肠癌.png

image.png

参考文献

2020 结直肠癌CSCO指南
http://www.360doc.com/content/20/0702/09/57379491_921793485.shtml
2020 结直肠癌CSCO指南权威解读(文字版)
http://news.ipathology.cn/article/4148.html
2020 结直肠癌CSCO指南权威解读(视频版，陈功)
https://www.dxy.cn/bbs/newweb/pc/post/43189699？keywords=2020CSCO%E7%BB%93%E7%9B%B4%E8%82%A0%E7%99%8C
2020 结直肠癌CSCO指南权威解读(视频版，苏大王宇岭，直肠癌治疗原则)
https://m.sohu.com/n/476219060/
转移性结直肠癌维持治疗中国专家共识
https://wenku.baidu.com/view/8e8b3829cdbff121dd36a32d7375a417866fc16a.html?re=view
86个NCCN指南中英文对照表(2020.07.17更新)
https://mp.weixin.qq.com/s?__biz=MzIzMDYyODA4MA==&mid=2247504709&idx=1&sn=12b05e4efa4f76b482134b9e72a3f259&chksm=e8b21cdadfc595cc483cafe2e26d80589fe00a56972a16dc9b0877b47e5546eec7b1c0f4ba9c&mpshare=1&scene=1&srcid=07234uPGxeCABRPJw3RBOBmw&sharer_sharetime=1595471406453&sharer_shareid=9339a3fca7942abafaa493d20e1cdfdf&key=e5059de1c2a6cb547128d69ab06bdfd42c30b8a58a86078c3c8b1274f425abacb6cd8e9fe1ced5144c3e774254204523039d70a64427c5377ea58afdd16563ab98b4d478cc4ea1a88aa6f179914d7b97&ascene=1&uin=MjI1NjU3MTE0Mg%3D%3D&devicetype=Windows+10+x64&version=62090529&lang=zh_CN&exportkey=AyauKsVJdHMEcR7NUjByBPc%3D&pass_ticket=AkcIiyw1G%2BukDuT94IXnJpqUdNyG6AsJK65hdr8YYMY8wbRA170l80D8OTNcMP9A
直肠癌的初始治疗-2020.04 NCCN指南解读
https://mp.weixin.qq.com/s?__biz=MzU3OTY5OTU2Ng==&mid=2247484862&idx=1&sn=3b25181bbd5db97fcba692ab185d0b05&chksm=fd6353bfca14daa91e4f98acb7832514fa39b7169fbcb7a2e2dd7eefcba94a7937972e3b41c8&mpshare=1&scene=1&srcid=0723ylxnWBLjsYN8jMujiLDE&sharer_sharetime=1595473865201&sharer_shareid=9339a3fca7942abafaa493d20e1cdfdf&key=5e7686a5aca6468bc7f83bbd0646d09fb9342b1d8bbae002d0eb7c60eef05f247d1f71033bb353dcc418e679f9c1c88daf68beea9968da0fa3a0f97d4ccac30bc4f4de8572e87fa33e7ff5756af7b958&ascene=1&uin=MjI1NjU3MTE0Mg%3D%3D&devicetype=Windows+10+x64&version=62090529&lang=zh_CN&exportkey=A4XAuiDespRNlrfUgxXPeoM%3D&pass_ticket=AkcIiyw1G%2BukDuT94IXnJpqUdNyG6AsJK65hdr8YYMY8wbRA170l80D8OTNcMP9A