ADCs 抗体偶联药物（Antibody-Drug Conjugates）简介

深度研究报告： http://www.360doc.com/content/17/0803/23/45868643_676475774.shtml
https://wenku.baidu.com/view/db1d92ddba0d4a7303763a19.html

mAb: 单克隆抗体, 重组抗体

抗体药物以肿瘤细胞过度表达的抗原her2、EGFR、CD20, CD19, CD22, CD70等为靶点。
新靶点包括：SLC44A4（AGS-5）, Mesothelin 等
多种治疗性单抗（曲妥单抗，西妥昔单抗，利妥昔单抗）。
靶向性强，但分子量大对于实体瘤治疗效果有限。

化学疗法：

烷化剂（氮芥等），抗体代谢剂（氨甲蝶呤等），抗肿瘤抗生素（阿霉素）等。
高度杀伤肿瘤细胞，缺乏靶向性，副作用明显。

mAb + 化学疗法 -> ADCs

组成及要求

mAb (Antibody) + 化学药物 (Drug) + 连接物 (Linker)
药物-抗体比值（Drug to Antibody ratio, DAR）
开发过程包括：

药物靶点筛选：肿瘤细胞特异表达或过度表达的抗原，靶点见mAb部分
重组抗体制备：目标为精确“制导”，将Drug精确锁定靶细胞。能减少ADCs的非特异性结合，延长t1/2。
Linker的技术开发：Linker需保证ADCs进入靶细胞前，确保ADCs完整性；一旦进入靶点，确保Drug的释放。一般腙键，二硫键或半胱氨酸形成的ADCs, 常用的为Peptide连接--> PD
高细胞毒性化合物的优化: 目前ADCs常用药物包括三类：微管蛋白抑制剂（美登霉素），烷化剂，DNA小沟抑制剂（烯二炔类抗生素）。要求其进入人体后无免疫原性。

检测方法

https://wenku.baidu.com/view/198aa20d08a1284ac9504322.html

ELISA

ELISA测定.png

亲和捕获LC-MS/MS：

亲和捕获LC-MS/MS.png

UV/Vis测量抗体浓度和DAR值。

现状

获批药物

Name	Company	mAb	Drug	适应症	Comment
Mylotarg	Pfizer	CD33的吉姆单抗	烯二炔类抗生素	新确诊的CD33+成人急性髓性白血病（AML），以及对初始治疗无应答的2岁以上儿童的难治性CD33+AML	2000年第一个上市药物，副作用严重 - 静脉闭塞性病。2010已经撤市。2017重新上市，与化药联合用药治疗AML
Adcetris	Seattle Genetics + Takeda	CD30的本妥昔单抗 Brentuximab	微管蛋白抑制剂	霍奇金淋巴瘤及系统型间变性大细胞淋巴瘤	2011年上市，大获成功
Kadcyla	Roche	her2的曲妥单抗	细胞毒素美登素衍生物DM1	her2阳性的转移性乳腺癌	2013年上市，DM1的癌细胞杀伤力是普通化药的1000倍，第一个获批治疗实体瘤
Besponsa	Wyeth/Pfizer	CD22抗体inotuzumab	烯二炔毒素ozogamicin	CD22+成人B细胞前驱急性淋巴细胞白血病（ALL）	2017年上市
IMMU-132	Seattle Genetics + Immunomedics	Trop-2抗体	SN-38	三阴性乳腺癌及非小细胞肺癌	2016年2月，FDA就授予IMMU-132突破性药物地位，尚未上市。Immunomedics公司

ADC.png

进入临床的药物：

主要公司：
Seattle Genetics：微管蛋白聚合酶抑制剂MMAE （Monomethyl auristatin E，一甲基澳瑞他汀E）, MMAF等。
Immunogen：微管蛋白解聚剂 DM1（一种美坦辛衍生物）, DM4， DM5等。
Immunomedics:
GenenTech: Roche旗下。
技术引进：
辉瑞，雅培 - Seattle Genetics
诺华，礼来 - Immunogen
默克 - Ambrx
浙江医药集团 - Ambrx

挑战

Linker的构建。