1、预测治疗效果

CAR-T细胞疗法涉及细胞活动的三个阶段：扩张、收缩和衰退。细胞扩增的数量和接受治疗的程度因患者而异，会影响治疗的效果以及他们可能遇到的任何副作用。研究人员使用来自不同CAR-T细胞产品的数据创建了一个数学模型，可以帮助医生了解T细胞如何对肿瘤作出反应。

研究人员发现，记忆细胞和效应细胞的差异是影响治疗效果的主要因素。通过观察T细胞如何应对病毒感染，可以更多地了解它们在CAR-T细胞疗法中的表现。当T细胞遇到病毒时，它们会繁殖并成为可以杀死受感染细胞的效应细胞。清除工作完成后，其中一些细胞会变成记忆细胞，可以记住病毒并在病毒卷土重来时迅速做出反应。然而，如果感染没有消失，细胞就会耗竭，失去抵抗病毒的能力。

研究人员认为在CAR-T细胞治疗期间可能也发生了类似的事情。他们使用一个数学模型进行了检验。该模型显示了CAR-T细胞如何根据它们对治疗中抗原的反应在不同状态之间转换。通过分析临床试验的数据和RNA测序，研究人员发现某些CAR-T细胞类型的效力和增殖差异是决定治疗效果和患者暴露程度的主要因素。进一步研究发现，这个模型可以根据CAR-T细胞产品中的遗传信息来预测治疗结果，而且比传统分析T细胞的方法更准确。

2、耐药机制新见解

CD19-CAR T细胞疗法的耐药机制可归因于多种因素，包括肿瘤细胞、微环境、CAR T细胞和其它天然免疫细胞。

为了更好地理解这些因素，研究人员开发了一种称为STEP的综合方法，以同时分析涉及治疗反应和耐药性的不同细胞区室。他们对接受CD19-CAR T细胞治疗的两个独立淋巴瘤患者队列进行了分析，包括测量循环肿瘤DNA、游离CD19-CAR核酸分子水平等。

研究人员发现，循环肿瘤DNA水平可能与患者治疗效果和预后有关。也就是说，如果患者治疗前体内循环肿瘤DNA（ctDNA）水平较高的，那么，治疗后的无病生存期（即无复发和无进展）可能较短，即预后较差。他们还发现，通过检测血液中的游离CD19-CAR核酸分子，可以追踪患者在接受CAR T细胞输注治疗后的CAR T细胞活动。此外，CD19-CAR片段的水平与输注后早期细胞外游离的T细胞受体水平有关。因此，测量循环肿瘤DNA和CD19-CAR片段水平可以预测CD19-CAR T细胞治疗后的长期反应。

在研究肿瘤细胞与CAR T细胞之间的潜在的相互作用过程中，研究人员发现一些突变与CAR T细胞扩增程度相关。有的突变可能导致CAR T细胞扩增较快，而有的则可能导致CAR T细胞扩增较慢。 当肿瘤中有许多CD19-CART细胞渗透时，肿瘤内的基因表现出与T细胞功能衰竭和炎症反应增强有关的特征。这表明高水平浸润性的CD19-CAR T细胞可能会导致免疫系统的过度反应，从而引起炎症和T细胞功能的受损。

研究还发现，对于CD19-CAR T细胞疗法的免疫逃避并没有一个统一的机制。预防CD19-CAR T细胞治疗后的复发很可能需要个性化的药物治疗方法。

3、全肿瘤裂解物疫苗

树突状细胞（DC）疫苗是一种结合其它治疗手段使用的癌症治疗方法。医生提取患者血液中的树突状细胞，加入肿瘤抗原以激活免疫系统对抗癌症。尽管这种治疗已被证明是安全有效的，但仍有待改进。

为改善治疗效果，研究人员采用了全肿瘤裂解物（WTL）制作疫苗，全肿瘤裂解物包含所有癌症抗原，这意味着无需识别特定抗原。在黑色素瘤、肺癌和卵巢癌三种肿瘤模型的研究中，WTL-DC疫苗的效果优于选定新抗原肽的DC疫苗。

实验发现，肽与免疫系统分子结合的能力和免疫原性影响治疗效果。研究人员评估了WTL-DC疫苗在患有不同类型肿瘤的小鼠中的效果，结果显示疫苗能减缓肿瘤生长。

接下来，研究人员把重点放在肺癌模型上，比较了WTL-DC疫苗和新抗原肽DC的有效性。通过计算机模拟、实验室测试和活体实验，筛选出最有效的肽。结果表明，WTL疫苗在控制肿瘤生长方面比使用新抗原的肽疫苗（仅基于电子计算机的肽-MHC结合亲和力预测）更有效。

4、AI辅助分析新靶点

科学家们一直在尝试使用CAR-T细胞疗法来治疗急性髓性白血病（下文简称白血病）。然而，因为癌细胞上没有T细胞可以识别的特定靶点，治疗效果不佳。

来自慕尼黑大学医院和慕尼黑人工智能研究所的研究人员进行了跨学科合作，携手寻找白血病癌细胞上的特定分子。这些分子只存在于癌细胞表面，而不出现在健康细胞表面，因此使用CAR-T细胞靶向这些分子时，能够有效攻击癌细胞，却不会对健康细胞造成损伤。研究人员分析了超过50万个单细胞的表达数据，并确定了两种潜在的分子，称为CSF1R和CD86。

随后，研究人员在实验室中生产了靶向这些分子的CAR-T细胞，并在白血病患者的癌细胞上进行了测试。结果正如预想的那样，新开发的CAR-T细胞在体外和体内都具有强大而持久的抗肿瘤能力，可有效对付癌细胞，但对相关健康细胞和组织的毒性最小。

研究人员计划进一步开发CAR-T细胞的制造工艺，希望在两到三年内对患者进行首次测试。

参考文献：

1、Kirouac D C, Zmurchok C, Deyati A, et al. Deconvolution of clinical variance in CAR-T cell pharmacology and response[J]. Nature Biotechnology, 2023: 1-12.

2、Talleur A C, Gottschalk S. A tour de force provides novel insights into CD19-CAR T cell resistance mechanisms[J]. Cell Reports Medicine, 2023, 4(2).

3、Fritah H, Graciotti M, Chiang C L L, et al. Cancer vaccines based on whole-tumor-lysate or neoepitopes with validated HLA-binding outperform those with predicted HLA-binding affinity[J]. iScience, 2023.

4、Gottschlich A, Thomas M, Grünmeier R, et al. Single-cell transcriptomic atlas-guided development of CAR-T cells for the treatment of acute myeloid leukemia[J]. Nature Biotechnology, 2023: 1-15.