文献精读 肿瘤总体论（下）

Hallmarks of Cancer: The Next Generation

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1.Sustaining Proliferative Signaling 持续的增殖信号（激活增殖）

• 体细胞突变激活下游通路

  • Raf构象变化→MAPK↑

  • PI3K催化亚基突变→Akt/PKB↑

• 下调增殖的负反馈失灵

  • Ras突变→GTP活性↓→MAPK↑

  • PTEN缺失→PIP3↓→PI3K↑

• 增殖信号过强引起衰老

  • RAS，MYC，RAF↑↑→增殖↓→衰老↑

2.Evading Growth Suppressors逃避生长抑制（逃避抑制）

• 抑癌基因缺失

  • RB通路缺陷→持续增殖

  • P53基因突变→凋亡减少

• 接触抑制减弱 （NF2、LKB1）

  • NF2基因→Merlin蛋白→E-Cad&受体→接触抑制

    • 肿瘤细胞→NF2缺失→Merlin蛋白↓→接触抑制↓

  • LKB1→拮抗 Myc→维持表皮完整

    • 肿瘤细胞→LKB1 缺失→Myc ↑→增殖↑

• TGFβ通路破坏

  • 正常细胞 TGFβ→维持稳态、抑制增殖

  • 肿瘤细胞 TGFβ→免疫逃逸、促进生长 EMT

  • TGFβ的双重性→肿瘤早期的抑制作用、肿瘤晚期的促进作用

3.Resisting Cell Death 抵抗细胞死亡（抵抗死亡）

• 抑制凋亡

  • 凋亡感受器：生存信号、死亡信号

  • 凋亡效应器：caspase-8、caspase-9

  • 凋亡途径：死亡受体、细胞色素

  • p53 突变抑制凋亡

    • p53 蛋白→上调 Bax→凋亡 ↑

    • p53 突変→功能丧失→凋亡 ↓

• 细胞自噬

  • 自我分解→废物利用

  • 自噬前体→隔离膜→溶酶体→降解

  • 双向性

    • 正常情况→维持自稳

    • 应激条件→激活自噬

  • 自噬与凋亡

    • 共同通路 PI3K/Akt/mTOR

    • 相关分子 Beclin1

• 坏死促炎

  • 坏死细胞→细胞因子

    • 清除碎片

    • 促进增殖

4.Enabling Replicative Immortality无限复制

• 端粒维持机制

• 端粒酶延迟激活

  • 肿瘤初期→端粒酶缺失危象

  • 癌前病变→端粒酶↓→端粒↓

  • 原位癌→端粒酶↑→增殖↑

• 端粒酶新功能

  • 促进增殖

  • Wnt 结合受体

  • 抑制 Axin/ GSK/APC

  • β- catenin ↑

  • 端粒酶↑

5.Inducing Angiogenesis血管新生

• 内源性抑制剂抗血管新生

  • TSP-1, thrombospondin-1

  • 血小板反应蛋白-1

  • 结合跨膜受体 CD36

  • 激活非受体依赖的酪氨酸激酶

  • 抑制血管生成

• 周皮细胞促进血管新生

  • 周细胞→支持内皮细胞

  • 肿瘤的周细胞排列疏松

  • 周细胞与肿瘤密切相关

• 骨髓衍生细胞促血管新生

  • 巨噬、中性粒、肥大和骨髓祖细胞

  • 癌前病变区浸润

  • 触发血管新生开关

  • 诱导血管生成

6.Activating invasion & metastasis侵袭转移

• EMT 调节侵袭转移

  • 上皮→间质

  • 粘附缺失、移动增强

  • 降解基质、抵抗凋亡

  • 参与肿瘤侵袭和早期转移

  • 明星分子 Snail, Slug, Twist,E-Cad, N-Cad, Vimentin

• 基质细胞促进转移

  • MSCs→CCL5→促进转移

  • 巨噬细胞→基质降解酶→促进转移

  • TAMs↔肿瘤细胞→促进转移

• 侵袭生长的可塑性

  • EMT→肿瘤转移使动环节

  • EMT→MET→促进转移

  • MET→EMT 过程反转 恢复上皮表型、重获粘附能力、利于肿瘤归巢、形成新的转移

• 侵袭影响癌症类型

  • EMT→间质化

  • Collective→转移性弱

  • Amoeboid→変形性强

7.Genome Instability and Mutation基因组不稳定和突变（基因突变）

• p53 基因突变

  • p53→基因组守护者、调节细胞周期

  • p53突変→促进肿瘤

• 端粒 DNA 丟失

  • 端粒酶与无限增殖相关

  • 端粒酶维护基因组完整性

  • 端粒缺失→染色体不稳定、片段扩增或丢失

8.Tumor-promoting Inflammation促进肿瘤的炎症（促瘤炎症）

• 炎症释放细胞因子

• 炎症促进癌症演化

  • 炎症→促进肿瘤

  • 细胞因子：生长因子、促血管新生因子、细胞外基质酶

  • 活化信号EMT

  • 化学物质：活性氧 ROS

9.Deregulating Cellular Energetics 能量代谢异常（能量异常）

• 瓦博格效应（Warburg Effect）

  • 肿瘤耗糖却不高效产能

  • 氧化磷酸化→有氧糖酵解

  • 葡萄糖摄取↑乳酸↑

  • 肿瘤细胞重构代谢

• 重构能量代谢

  • GLUT1↑

  • RAS, MYC, p53 突变

  • 低氧

10.Avoiding Immune Destruction(免疫逃逸)

• 免疫编辑

  • 免疫缺陷模型

    • 免疫缺陷动物→成瘤↑

    • T&NK 细胞缺陷→成瘤↑↑

  • 免疫编辑（3E)

    • 控制肿瘤生长→重塑免疫原性

    • 清除→平衡→逃逸

• 免疫抑制

  • 肿瘤细胞抑制宿主免疫

  • TGFβ↑→CTLs, NK↓

  • Tregs, MDSCs ↑→CTLs↓

总结

通过本篇综述，作者总结了癌细胞的新十大特征，分别是激活增殖、逃避抑制、抵抗死亡、无限复制、血管新生、侵袭转移、基因突变、促瘤炎症、能量异常以及免疫逃逸。其中基因突变和促瘤炎症又称为促炎特征，能量异常和免疫逃逸是新出现的肿瘤特征。