一项回顾性研究纳入了19例接受AI联合GNRH治疗的转移性MaBC患者，结果显示，2 CR，7/36.8% PR，36.8%的SD，15.8% PD，中位PFS和OS分别为12.5个月和35.8个月（LD Lauro，BCRT2013）
在男性中，80%的雌激素是通过芳香酶雄激素的外周转化产生的，另外20%是由睾丸直接分泌的。AI通过抑制雄激素向雌激素的外周转化来起作用。然而，AI作为单一疗法在MaBC中可能没有那么有效，因为血清雌激素水平降低会激活功能正常的下丘脑的负反馈回路，以分泌促黄体生成素（LH）和卵泡刺激素（FSH）。因此，睾丸分泌额外的睾酮作为雌激素产生的底物[98]。此外，睾丸秘密雌激素约占总雌激素水平的20%。研究支持这一点，显示健康男性使用阿那曲唑后雌二醇水平被抑制至14.1pg/毫升，而绝经后女性的雌二醇水平低于1pg/毫升[99，100]。因此，为了使AI达到预期的效果，它需要手术或化学阉割，这样它的使用就不会导致睾丸激素的产生增加。可以将GnRH类似物添加到AI治疗中，以消除不能耐受他莫昔芬的患者的LH和FSH分泌。该指南已被包括NCCN和美国临床肿瘤学会（ASCO）在内的一些指南推荐[101，102]。 然而，在两项回顾性研究中，与单独使用AI相比，在MaBC患者中加入GnRH在AI中仅显示出轻微的改善（第1项研究：中位PFS 10.0月，而中位OS 39.0月，第2项研究：PFS为1.6个月 vs 6个月，OS为29.7月 vs 22月;均P=.05）[103， 104]. 在MALE试验中，56名激素受体阳性MaBC患者随机接受他莫昔芬、他莫昔芬联合GnRH和AI接受GnRH治疗-无单独AI组。研究显示，两组联合用药的雌二醇水平持续下降，但未报告生存数据[105]。
Campone最近提出的[84]，CompLEEment-1（NCT02941926）是一项单臂、开放标签、多中心IIIb期研究，评估利博西利加来曲唑（RIB + LET）在以前未接受过晚期内分泌治疗（ET）的大型不同患者队列中的安全性和有效性。IIIb 期 CompLEEment-1 试验的亚组分析
总共有39/3246名患者是男性。与总体人群相比，男性患者的治疗相关不良事件（AE）和治疗相关严重不良事件较少;较少的男性患者出现治疗相关不良事件，导致停药、调整/中断或额外治疗。一名男性患者死于与治疗无关的严重AE。最常见的AE是中性粒细胞减少;男性≥3级中性粒细胞减少症的发病率（41.0%）低于总人群（57.2%）。中位随访时间为25.4个月;男性未达到中位进展时间TTP，而总体人群为27.1个月。
Breast Cancer Res Treat. 2022 May;193(1):95-103.
促性腺激素释放激素类似物在转移性男性乳腺癌中的作用：汇总分析的结果
汇总分析的结果，包括60名转移性男性乳腺癌患者，用芳香酶抑制剂或醋酸环丙孕酮作为单一疗法（23名患者）或与促性腺激素释放激素类似物联合治疗（37名患者）。单药治疗患者的总缓解率为43.5%，联合治疗患者的总缓解率为51.3%（p = 0.6）。生存结局在中位无进展生存期（11.6个月 vs 6个月;p = 0.05）、1年无进展生存率（43.2% vs 21.7%;p = 0.05）、中位总生存期（29.7个月 vs 22个月;p = 0.05）和2年生存率（64.9% vs 43.5%;p = 0.05）方面有利于联合治疗。
J Hematol Oncol. 2015 May 17;8:53.
氟维司群和男性乳腺癌：汇总分析
五篇文章（23名患者）符合本次汇总分析的条件。研究样本的平均年龄为63.1岁。87.5%的病例给予辅助激素治疗。氟维司群在40%的患者中作为一线或二线治疗，而在60%的患者中作为三线或更长时间。氟维司群给药时79.0%的患者有内脏转移。关于最佳反应，在26.1%的PR中，在47.8%的病例中记录了SD，而在26.1%的患者中注意到PD。中位PFS等于5个月。未记录3级和4级不良事件;值得注意的是，18.2%的男性乳腺癌患者报告了潮热。氟维司群可能在男性乳腺癌诊断患者的最佳治疗策略中发挥有希望的作用
Breast Cancer Res Treat. 2015 Jan;149(1):269-75.
在AI中加入促性腺激素释放激素（GnRH）类似物是否是一种更好的策略。该汇总分析是根据PRISMA指南进行的。所有检查AI在转移性男性乳腺癌中的疗效的研究都被认为是合格的。总体而言，15项研究（105例）符合该汇总分析的条件。研究样本的平均年龄为62.8岁。在所有符合条件的病例中，ER状态均为阳性。在61.5%的病例中，AI被作为一线。GnRH类似物在37.1%的病例中与AI共同给药（n = 39）。CR、PR、SD和PD分别在5.7%、23.8%、37.2%和33.3%的病例中实现。中位PFS和OS分别为10.0个月和39.0个月。GnRH类似物的共同给药与临床获益率增加三倍以上（OR = 3.37，95%CI 1.30-8.73）相关，但似乎与更好的PFS或OS无关。
Breast Cancer Res Treat. 2015 May;151(1):141-7.
Management of Male Breast Cancer: ASCO Guideline
J Clin Oncol. 2020 Jun 1;38(16):1849-1863.
Efficacy of Endocrine Therapy for the Treatment of Breast Cancer in Men: Results from the MALE Phase 2 Randomized Clinical Trial。MALE研究是第一项随机2期试验
NCT01638247。tamoxifen: 12.0 [−23.0 to 50.0] ng/L; tamoxifen plus GnRHa, −19.5 [−38.0 to 30.0] ng/L; AI plus GnRHa, −17.0 [−102.0 to 6.0] ng/L; P < .001。在MALE研究中，将GnRHa添加到他莫昔芬或AI中导致雌二醇持续下降，与SOFT-TEXT子研究中绝经前妇女的数据相当。在老年男性中，睾丸也会继续直接产生雌二醇，而不会外周芳香化。34由于AI单药治疗仅抑制约40%至50%的雌二醇水平，而睾酮增加约50%，35男性应根据绝经前女性指南进行治疗。因此，我们决定在内分泌治疗中添加GnRHa，以完全阻断睾丸激素的产生。
JAMA Oncol. 2021 Apr 1;7(4):565-572.
女性受益于芳香化酶抑制剂 （AI） 的辅助治疗在无病生存期、总生存期和治疗毒性方面，但只有男性接受 AI 治疗的病例报告。 其他数据显示，在AI下，雌二醇的抑制率仅为约40-50%，睾酮增加约50%。 在接受 AI 的男性中，下丘脑-垂体反馈环可能导致芳香化底物增加，从而阻止雌激素完全抑制。
然而，外周雌二醇水平的最佳抑制（80%）将是AI在乳腺癌男性患者中治疗益处的必要条件。
通过添加促性腺激素释放激素类似物，负反馈回路将被中断，并可能实现雌激素的完全抑制。
GBG 54 German Breast Group，ph3 TAM±GnRH vs. AI±GnRH
1.他莫昔芬原理是不让转化过后的雌激素产生作用
2.阿那曲唑工作方式是抑制芳香酶生成雌激素
3.来曲唑的原理是彻底阻断芳香酶
4.依西美坦的作用是彻彻底底让雌激素失效!
