来自：国家儿童医学中心（北京）
2017-06-30
儿童非典型溶血尿毒综合征（atypical hemolytic uremic syndrome，aHUS）远较成人发病率局，首次发病即累及多个脏器，临床呈破坏性、进行性表现。若得不到及时治疗，可有 25% 患儿死于急性期，约 50% 进展为终末期肾病（end-stage renal disease，ESRD）。aHUS 作为儿科疑难重症已受到关注。目前，欧洲、日本、韩国相继出台了相应的诊疗指南和共识。由于发病人群、种族和国情的差异，我国尚不能完全采用发达国家的 aHUS 诊治指南。国内儿科肾病专家积累了丰富的 aHUS 临床诊治经验，但尚未建立统一、规范的诊疗标准，因地制宜建立适合我国国情、简洁有效的诊断治疗规范十分必要。北京儿童医院集团 aHUS 管理协作组专家对国外儿童 aHUS 诊治指南进行了解读和分析，并针对我国诊治现状进行了讨论，最终达成此共识，以期为 aHUS 指南的出台奠定基础。
1 aHUS 概述和定义
1.1 aHUS 概述 aHUS 属于血栓性微血管病（thrombotic microangiopathy，TMA），在不同时期曾有不同的称谓和涵义（具体见表 1）。最初 aHUS 是指非腹泻相关型 HUS，2016 年以来，根据新的国际分类和定义，aHUS 特指补体替代途径调控异常所致的 TMA，而与感染、药物、代谢病、器官移植和恶性肿瘤等相关的称为继发性 TMA。aHUS 在人群中的发病率尚无确切的数据，据统计，每年成人中发病率为 0.20/105，儿童则高于成人，为 0.33/105。其发病机制为补体调控缺陷导致替代途径过度活化，毛细血管内皮损伤，微血栓在微血管管腔内形成。微血栓可发生于几乎所有器官，而肾脏是最易受累的脏器之一。aHUS 临床表现个体差异很大，多数患儿为进行性、破坏性进展，临床病情易反复，急性期病死率高达 25%。即便疾病首次得到控制，但之后在疾病的复发活动期，如未得到及时有效治疗，仍可进展为终末期肾病，透析依赖率达 50%。目前关于儿童 aHUS 的诊治是一个具有挑战性的热点问题。如何早期识别疾病的发生、复发活动，并给予恰当的治疗，干预肾脏疾病进展及防治并发症，显得尤为重要。
1.2 aHUS 的定义 aHUS 的定义为由补体旁路途径调控异常导致的血栓性微血管病，分为先天性补体调控缺陷型和获得性补体调控缺陷型。前者存在补体调控因子或补体基因突变，突变基因包括 H 因子基因、I 因子基因、H 因子相关蛋白（CFHR）基因、膜辅助蛋白（MCP）基因等。后者抗 H 因子抗体阳性，该抗体阻断了 H 因子 C 端识别结构区，从而抑制 H 因子对补体替代途径的调控而致病。与 aHUS 相关的术语定义见表 2。
2 aHUS 的诊断
2.1 临床表现 发病前可有呼吸道感染症状，部分也可有腹泻症状，但无血便和大肠埃希菌感染依据。各年龄（包括 6 月龄以下）患儿均可发病，男女比例基本相同除急性溶血性贫血、血小板减少和肾损伤症状外，亦可有神经系统症状、心力衰竭、呼吸紊乱、高血压、小肠结肠炎等多器官系统损伤表现。
2.2 实验室检查 突出表现为外周末梢血涂片可见破碎红细胞，血红蛋白短期内急剧下降，因骨髓代偿性增生，伴有程度不等的网织红细胞升高。同时有血小板降低，但血小板一般不低于 10X107L。尿常规可表现为蛋白尿和血尿。粪常规镜检和粪培养多为阴性。
血清中乳酸脱氢酶水平升高，常伴随总胆红素以及间接胆红素升高。血尿素氮和肌酐有不同程度的升高。随着病情进展，部分患儿可出现电解质紊乱、代谢性酸中毒等表现。直接抗人球试验（Coomb’s 试验）和自身抗体阴性，可与自身免疫性溶血性贫血相鉴别。血浆补体 C3 下降而 C4 正常水平。进行抗 H 因子抗体和补体调控蛋白编码基因测定有助于 aHUS 的分型。在获得性补体调控缺陷 aHUS 患儿中，抗 H 因子抗体滴度升高；在先天性补体调控缺陷患儿中，可呈现相关基因突变。进行血浆 ADAMST13 活性、相关基因以及抗体的检查有助于和 TTP 的鉴别，在 aHUS 患儿，血浆 ADAMST13 活性多 > 10%，而 TTP 患儿血浆 AD-AMST13 活性多<10%。
2.3 诊断标准 具有微血管性溶血性贫血、消耗性血小板减少及微循环血栓导致的器官受损等三联征，并除外 STEC 感染、TTP，以及继发性 TMA，即考虑诊断为 aHUS。具体诊断指标为：血红蛋白<100 g/L，外周血涂片有破碎红细胞碎片，网织红细胞升高，Coomb’s 试验阴性，乳酸脱氢酶升高；血小板<150X109L；同时存在急性肾损伤，即血肌酐水平较同年龄同性别水平有 1.5 倍升高。
如果患儿有下列家族史：家族成员患有 aHUS；在既往 aHUS 还未被充分认识的时期，家族成员曾被诊断过 HUS、TTP 或 TMA；或有不明原因肾功能衰竭的病史，临床医师应高度怀疑 aHUS 的可能，并加以进一步检查，以防漏诊。
3 鉴别诊断
3.1 排除 与 TMA 相混淆的疾病包括其他形式的溶血性贫血、其他原因导致的急性肾损伤、弥漫性血管内凝血、恶性贫血、肝素诱导的血小板减少及免疫性溶血性贫血等，等进行相关的 Coomb‘s 试验、骨髓检查和凝血检查等加以鉴别。
3.2 须进一步排除的疾病 STEC-HUS、TTP、以及继发于先天性代谢病、肺炎链球菌感染、移植相关等继发性 TMA。
3.2.1 STEC-HUS 患儿年龄一般 > 6 个月，发病前有血便、腹泻症状，为最常见的 TMA，儿童可达 90%，肾损伤重，临床恢复较快，预后良好。血清可检测到大肠埃希菌 O157 抗体，粪常规可测到大肠埃希菌，由于部分腹泻在出现 HUS 症状后已经停止，或已应用过抗生素，细菌的检测可能出现阴性。
3.2.2 TTP 多见于大年龄患儿，三联征以外常伴有发热和神经系统症状，且血小板显著下降，出血倾向明显，而肾损伤相对较轻。血浆 AD-AMST13 活性显著降低，多在 10% 以下。
3.2.3 甲基丙二酸血症相关 TMA 是常见的继发性 TMA，先天性有机酸代谢障碍所致，血和尿有机酸测定显示，甲基丙二酸升高，同时伴高同型半胱氨酸血症，血蛋氨酸降低，肾损伤表现异质性较大，针对原发病的治疗可使部分患儿 TMA 症状得到缓解。
3.2.4 肺炎链球菌感染相关 TMA 好发于婴幼儿，多表现为坏死性肺炎合并脓胸，常常需要呼吸支持，部分患儿表现为化脓性脑膜炎及硬膜下积液，微血管病性溶血显著，而肾损伤相对较轻，Coomb’s 试验阳性。
3.2.5 移植相关 TMA 可发生于肝脏、肾脏等器官移植及造血干细胞移植术后的患儿。预后往往较差，应用常规的血浆置换治疗通常效果不佳。
以上鉴别过程具体见图 1。
4 aHUS 的治疗
4.1 治疗原则 一旦建立了 aHUS 临床诊断，应在 24 h 内开始血浆置换治疗。在进一步完善相关实验室检查的同时，针对补体蛋白基因突变引起的 aHUS，治疗应首选血浆置换或输注血浆治疗；抗 H 因子抗体阳性 aHUS 可选择血浆置换、糖皮质激素和免疫抑制剂治疗。
4.2 血浆疗法
4.2.1 血浆置换（plasma exchange，PE） PE 可以去除致病的自身抗体和过度活化补体成分，并补充补体调控因子，能控制急性期病情进展，对 aHUS 有确切的疗效。国际指南推荐 aHUS 为 I 类 PE 指征，目前 PE 是治疗 aHUS 的一线疗法。一旦诊断 aHUS，应尽早在 24 h 内进行 PE。每次 PE 置换液剂量为 1.5 倍血浆容量，即 60〜75 ml/kg。血浆替代治疗应为全血浆成分，即捐献者提供的新鲜冰冻血浆。建议每天置换 1 次，连续 5 d；之后每周 5 次，连续 2 周；继之每周 3 次，连续 2 周。争取达到血清学缓解，至少 2 周血小板 > 150X109L，溶血停止（外周血涂片无破碎红细胞、乳酸脱氢酶水平正常），再考虑停止 PE 治疗。
4.2.2 血浆输注（plasmainfusion，PI） 由于技术问题或大量血浆短缺导致 PE 不能实施时，采用新鲜冰冻血浆输注亦能改善急性期症状和指标。输注时应严密监测患儿的生命体征，尤其是血压、呼吸和出入量。需要注意的是与 PE 等量置换不同，短期内输注大量血浆会加重容量负荷，导致肺水肿甚至呼吸衰竭，建议每次按 10 mL/kg 输注，单次最大量婴儿<100 mL，幼儿<200 mL，年长儿<400 mL。输注血浆后给予利尿剂减轻容量负荷，防止肺水肿的发生。
4.3 糖皮质激素和免疫抑制剂 鉴于 PE 不能预防复发，针对抗 H 因子抗体阳性的 aHUS 患儿，应用糖皮质激素和免疫抑制剂配合 PE 会有更稳定的疗效。急性期一般选择口服激素治疗，恢复期根据病情逐渐调整剂量。免疫抑制剂可以选用环磷酰胺或霉酚酸酯。免疫抑制剂的具体剂量疗程尚无统一标准。
4.4 C5 单克隆抗体 依库珠单抗（Eculizumab）是针对 C5 的单克隆抗体，作用于补体活化的终端，可阻断 C5 的裂解，从而阻断膜攻击复合物 MAC 的形成，有效地改善补体调控异常。对遗传性和获得性 aHUS 患儿均有效，特别适用于 PE 无效或 PE 依赖的预后较差的 aHUS 患儿。在应用该药之前 2 周，应进行脑膜炎球菌疫苗的接种，如果患儿来不及进行预防接种，强烈推荐预防性应用抗生素予以保护。依库珠单抗首次于 2009 年应用于 aHUS 病例，现已在美国欧盟地区批准用于 aHUS 的治疗，中国大陆地区尚待批准引进。
4.5 综合治疗 包括纠正水电解质紊乱、补充营养、利尿降压、输血纠正贫血等治疗。由于血小板减少为聚集消耗所致，输注血小板会加重微血栓形成，故一般情况下不建议血小板输注。在进行性少尿、无尿，尿素氮迅速升高，血钾顽固升高，伴有严重水肿、心力衰竭和顽固性高血压时，应联合血液透析或腹膜透析治疗。
5 疗效及转归
5.1 疗效判定 完全有效：溶血停止，血小板 > 150X109L，乳酸脱氢酶正常，肾功能恢复。部分有效：临床症状体征及上述指标好转。无效：临床症状体征及上述指标均无好转。
5.2 转归 痊愈：复发：治愈 2 周后再次出现 aHUS 临床表现；慢性肾脏病（1〜5 期）；慢性肾脏病（5 期）-透析依赖；死亡。
aHUS 是血栓性微血管病，为急性进行性破坏性危重病，目前 aHUS 已成为儿童急性肾损伤的首位病因。aHUS 的诊治是一个具有挑战性的热点问题。临床中要根据患儿的病史、症状和体征、实验室检查、抗 H 因子抗体和相关基因检测，以及对治疗的反应、随访复发情况进行综合分析评估，作出及时准确的判断。提高对 aHUS 的认识，及时诊断和治疗，可以减少死亡，降低慢性肾脏病的发生及透析依赖率。
