本文是对 孟浩巍
生物信息学入门课：学习生信你需要了解的统计学课程的学习。即将开始新的PhD life，乘着暑期时间充裕，再重新回顾学习下生物信息的底层知识——生物统计学。
一. 统计学入门路线与基础知识导读
1. 教材与课程资源推荐
- 概率论与数理统计（《概率论基础教程——Sheldon Ross》）；医学统计学；概率论教程；
- 线性代数+多元统计学；应用回归分析(最小二乘法回归)。
- 统计学习（统计需要进行实验设计）；机器学习
2. 概率论学习的重点
- 概率论学习重点
- 随机变量和概率的独立性，条件概率，贝叶斯概率公式
- 随机变量的分布函数，常见的离散/连续分布；
- 随机变量的数字特征（期望，方差）
- 假设检验的基本思想，p-value；t-test
- 单因素方差分析
- 简单线性回归（本质上检验多重检验的问题）
- 医学统计学上的学习重点
- 上述重点的应用
- 列联表检验（GO/KEGG）：Fisher' test; 卡方检验
- 生存分析，生存曲线，比较两根曲线有差异；
- Cox回归分析（风险回归分析）
- 一些进阶的课程
- 《多元统计分析及R语言建模》MOOC（icourse163）
- 《应用回归分析R语言版》书籍
- 线性代数/多元统计是机器学习，人工智能的基础
- 线性代数学习重点
- 矩阵运算的本质是空间变换
- 常用矩阵运算法则
- 特征值，特征向量的几何理解
- 常用矩阵分解（普分解）
- 二次型及其性质
- 多元统计分析（做应用）
- PCA主成分分析（样本数多少的时候，PCA成分好）
- 线性判别分析
- 聚类分析（不同聚类方法：欧式距离，曼哈顿距离）
- 因子分析（哪个基因最重要）
- 统计学习+机器学习；吴恩达MOOC
- 支持向量机（SVM）
- 聚类算法
- Logistics回归；
- 决策树模型；
- EM算法；
- 隐马尔可夫模型（HMM）
- 提升算法
二. 随机变量与概率的计算
1. 什么是随机试验？与随机变量？
例如掷色子，抛硬币，任意时间到达车站。量X是随着试验的结果的不同而变化。
- 离散型随机变量（所有可能取的值为有限个）
- 连续型随机变量（可能取值无穷多）
2. 什么是概率？概率如何计算？
- 根据概率的公理化定义来推导出来。而非概率的收敛
3. 什么是随机变量的分布律，概率密度函数？
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离散型变量：随机变量的分布律
随机变量的概率分布律 -
连续型变量X：概率密度函数f(x)
image
4. 什么是随机变量的概率分布函数？
- 离散型和连续型随机变量 二者都可以求概率分布函数F(X)。分布函数是一个累加的效应
三. 常见离散随机分布
1. 二项分布
X轴为出现某个事件的次数，y轴为出现对应次数的概率。
当p为0.5时，分布是最对称的，当p为0~1其它数时，分布是不均匀的。
在生信上的应用：在基因组上进行mutation判断的时候，利用二项分布进行检验。(具体计算genome wide的所有突变率当作参数p，背景mutation，总reads数为n；判断某一特定位点是否为mutation：观察到突变数为k的pvalue)
缺点：计算量巨大。所以通常情况下，在总数n很大，p很小，np不大的时候用泊松分布进行拟合，效果非常好。
2. 泊松分布
仅有一个参数“入”，即是期望均值，又是方差。
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可以理解为单位时间内，出现 概率非常小的事 的概率就服从泊松分布。
- 具体例子如：单位时间内洪水发生的次数；矿井在某段时间发生事故的次数；WGS中比对到某一个区域内的reads count；RNA-seq中1个gene中比对到的reads count数目。
- 泊松定理：泊松分布是二项分布的极限分布，当n比较大，p比较小（p<0.1,np<10）时候，二项分布可看成是参数为np的泊松分布。
- 大多是利用泊松分布去近似计算
n=100000
p=10^(-4)
#二项分布binorm
pbinorm(q=0,size=n,prob=p)
#泊松分布ppoison
ppois(q=0,lambda=n*p)
3. 超几何分布
- 无放回的抽样
- GO富集与KEGG富集中的Fisher Exact Test就是利用超几何分布
4. 几何分布
出现第一次成功所需要的实验次数；
几何分布是具有无记忆性的。假设已经有m次都没有成功，那么为了首次成功再等待的时间是与前面失败次数m是无关的。
5. 负二项分布（帕斯卡分布）
- Reads count就是使用泊松分布的估计和负二项分布的修正。genome很大，reads落到genome的任意一个区域是一个很小概率的事件。可以认为服从泊松分布。reads count就是服从泊松分布。
- 缺点：不能保证随机抽样的结果符合期望和方差相等。
disperson 即为k
6. Lander Waterman曲线
- M=1表面就是个完整的基因组。M>1表面还有很多部分没测到。需要增加很多测序量，M下降的为log的测序。
四. 常见连续随机分布
(概率密度函数)
1. 指数分布
- 各种寿命的分布的近似。
- 指数分布具有无记忆性。可以理解为是几何分布的极限推广。
2. Gamma分布
- 常作为某个事件总共出现N次的等待时间；
- 可以理解称负二项分布的连续推广。
- 芯片数据处理时利用Gamma分布。
3. 正态分布（高斯分布，误差分布）（Normal distribution）
正态分布的3sigma法则：1sigma 68.3%，2sigma 95%，3sigma 99%的面积。
-
对应boxplot：中位数，Q1下四分数点，Q3上四分数点，IQR，Q1-1.5IQR，Q3+1.5IQR，超过为离群点。2.698sigma已包含98%以上的数
image 若影响某一数量指标的随机因素很多，而每个因素所起的作用都不大，则这个指标就服从正态分布。
正态分布的加和也服从正态分布。
4. 大数定律 和 中心极限定理
大数定律：随机变量的平均值能够收敛到期望值。
中心极限定理：大量随机变量的加和之后的分布再某些条件下是逼近正态分布的。
