CAR-T细胞疗法简史(八)

Carl. H. June是宾夕法尼亚大学Perelman医学院病理学和检验医学系的免疫学家和内科医师,也是宾夕法尼亚大学艾布拉姆森癌症中心细胞免疫治疗中心主任。

Carl的青年时代,正好遇上越战。为了避免被征兵上战场,Carl选择进入海军学院。由于海军支付了他读本科和医学院的所有费用,所以Carl毕业后需要为海军服务12年。

在为海军服务期间,Carl主要从事骨髓移植的研究。骨髓移植的一个难点,就是移植后出现的免疫排斥,当时用一种叫“环孢素”的药物治疗移植物抗宿主病。Carl发现,当环孢素和CD28单克隆抗体联用时,T细胞的抑制作用会被消除。深入研究之后,他发现CD28活化T细胞的信号通路完全不同于CD3。

从90年代中期开始,Carl将实验室的研究方向转向T细胞治疗艾滋病。一开始,他尝试在体外培养T细胞。为此,他使用涂抹两种蛋白的微小磁粒来模拟树突状细胞T细胞的激活作用,这一方法目前被广泛应用于体外培养T细胞。随着对CD28的深入了解,他发现用CD28抗体激活的T细胞能抵挡艾滋病毒的感染。

于是,Carl在Cell Gensys的资助下,使用CAR-T技术对T细胞进行改造,以提高T细胞对艾滋病毒感染的细胞的特异性杀伤能力。他构建了靶向CD4的CAR-T细胞,并开展了三项治疗艾滋病的临床试验,部分患者的免疫功能得到了恢复,其安全性也得到证实。

可惜的是,由于艾滋病鸡尾酒疗法上市,使艾滋病从某种意义上成为了慢性病,Cell Gensys认为用CAR-T细胞治疗艾滋病的方法没有竞争力,于1997年停止了对Carl的资助。

1996年,Carl的妻子Cynsia确诊卵巢癌。这使Carl把研究方向转向肿瘤的免疫治疗。他坚信免疫治疗的效果,尝试用各种免疫疗法挽救妻子。不幸的是,Cynsia没能等到免疫治疗技术的成熟,于2001年离世。

Carl没有停止对肿瘤免疫疗法的研究。事实上,他对CD28的研究解决了CAR-T细胞的增殖问题。另外一位科学家Sadelain在系统研究了Carl的工作后,将CD28插入CAR结构中,这样构建出来的CAR就具有双刺激结构,满足了执行CAR-T细胞功能的所有条件:能识别肿瘤细胞,能被激活,能不断增殖,能杀死肿瘤细胞。上文讲到Rosenberg团队构建出CD19 CAR-T细胞,成功治疗了一名淋巴瘤患者,用的也就是这一技术。当时,Rosenberg就是从Sadelain那里获得了插入CD28的研究资料。

当Carl了解到Sadelain的研究后,他也从Compana公司获得了相关资料,对自己之前设计的CAR-T细胞进行完善,并开始了临床试验。就在Rosenberg团队发表CD19 CAR-T细胞论文的10个月后,Carl团队也发表了CAR-T细胞论文,而他的临床数据更为耀眼。三名参加试验的晚期慢性淋巴细胞白血病患者中,有两名获得完全缓解。这三名患者都已经是经过了各种化疗且对化疗都没有反应,处于无药可用的绝境。接受CAR-T治疗后,尽管患者出现了毒副作用,包括相当严重的细胞因子综合征,但是最终结果喜人。

2022年2月2日,Carl的研究团队在《自然》杂志发表论文,追踪了2名2010年输注CAR-T细胞并获得缓解的患者的情况。10年来,他们体内的CD4+CAR-T细胞一直表现出细胞毒性特征,并保持着活跃的功能,因而患者的白血病始终保持缓解,没有复发。(详情可搜索阅读:《CAR-T细胞疗法之父再发新文章,两患者输注10年后CAR-T细胞仍活跃》)

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