2018-01-12 医学界内分泌频道

来源丨医咖会

近期，《Diabetes》杂志刊登了一篇关于“中国糖尿病”的精彩综述，作者为上海市第六人民医院的胡承教授和贾伟平教授（通讯作者）。该综述聚焦几大部分：中国糖尿病的流行病学趋势；危险因素——重点关注易感基因；2型糖尿病的个体化治疗。

对该综述感兴趣的伙伴，可去《Diabetes》官网查看全文：http://diabetes.diabetesjournals.org/content/67/1/3.long

中国糖尿病的流行病学趋势

中国是全球糖尿病患者人数最多的国家，根据已发表的全国性调查，过去30年来，中国糖尿病患病率急剧增加：1980年不到1%，2001年为5.5%，2008年为9.7%，2013年为10.9%（图1）。老年人、男性、城市居民、经济发达地区居民、超重和肥胖者的糖尿病患病率更高。

2013年调查中，估计中国糖尿病前期的患病率为35.7%，远高于2008年调查估计的15.5%。同样，老年人、男性、超重和肥胖者的糖尿病前期患病率更高；不过，农村居民的糖尿病前期的患病率比城市居民高。

年轻人糖尿病的患病率在增加。根据2008年的调查，20到39岁年龄组的糖尿病患病率为3.2%，而2013年为5.9%；糖尿病前期的患病率也从9.0%增加到了28.8%。年轻糖尿病患者发生慢性并发症的风险更高，一项在亚洲进行的研究显示，年轻时患糖尿病，相比年龄较大时患糖尿病，前者的平均HbA1c和LDL胆固醇浓度要更高，视网膜病变的患病率也更高(20% vs 18%，P=0.011)。中国人群中，早发糖尿病患者发生非致死性心血管疾病的风险，比晚发糖尿病患者要高(OR=1.91；95%CI 1.81-2.02)。

中国糖尿病的危险因素

环境因素（如饮食模式，生活方式等）、遗传因素和表观遗传修饰都对中国糖尿病患者的急剧增加产生作用（图2）。

肥胖和中心性肥胖者增多

糖尿病患病率的快速增加可能源于超重和肥胖率的增加以及体力活动的减少。一项全国性调查显示，2000年，中国20-59岁成人超重率(23.0≤BMI＜27.5kg/m2)为37.4%，2005年为39.2%，2010年为40.7%，2014年为41.2%。肥胖(BMI≥27.5kg/m2)：2000年为8.6%，2005年为10.3%，2010年为12.2%，2014年为12.9%（图3）。中心性肥胖：2000年为13.9%，2005年为18.3%，2010年为22.1%，2014年为24.9%。

值得注意的是，中国人群相比欧洲人群，在相对低的BMI时就易发生糖尿病。根据最新的全国调查，BMI<23kg/m2的参与者中，糖尿病和糖尿病前期的患病率分别为6.4%和30.7%。较低BMI就有较高的糖尿病风险，部分原因可能归结于东亚人群（包括中国人群）内脏肥胖的趋势。

遗传因素

2型糖尿病易感基因

据估计，2型糖尿病的遗传度(heritability)为30-70%。根据弗明汉后代队列研究，父母一方有糖尿病，患糖尿病风险的OR值为3.4-3.5，父母双方都有糖尿病，OR值增加到6.1。

20多年来，连锁分析、侯选基因法和大规模全基因组关联研究(GWAS)已经成功确认了全球主要种族人群的100多个2型糖尿病易感基因(图4)，其中大部分是在欧洲人群中发现。但是，这些发现自欧洲人的基因，只有不到50%在东亚人群中被成功证实。

2008年，两个日本研究组同步进行了东亚人群首个2型糖尿病的GWAS，确认KCNQ1是一种新的2型糖尿病易感基因(OR 1.26-1.41)。随后，在韩国人、中国人、新加坡人中也发现了KCNQ1和2型糖尿病的关联。

2010年，发现5个新的基因，即PTPRD, SRR, SPRY2, UBE2E2和C2CD4A/B，与东亚人群2型糖尿病风险增加有关。2012年，一项Meta分析确认了东亚人群中8个与2型糖尿病相关的基因。

2013年，在汉族人群中发现了三个新的2型糖尿病易感基因，即PAX4、GRK5和RASGRP1。特别注意的是，PAX4基因的rs10229583变异在胰腺β细胞发育中起到关键作用，导致2型糖尿病风险增加18%。

基因信息的临床应用：预测2型糖尿病

早期识别2型糖尿病高危人群，通过有效的生活方式和药物干预，可以有效预防或延缓2型糖尿病的发生。仅基于传统的危险因素模型，只能达到中等程度的预测能力，因此，2型糖尿病风险模型需要纳入基因信息，以提高模型的预测能力。

很多研究构建了遗传风险评分(GRS)来评估目前遗传信息的预测能力，GRS综合了多个基因变异的信息。2006年到2016年，共有38项研究构建了GRS，并评估了GRS预测2型糖尿病患病或发病的能力。这些研究中，17个研究为病例对照或横断面研究，18个为前瞻性队列研究，2个是巢式病例对照研究，1个是队列和病例对照混合性研究。

新模型 vs 传统模型的预测能力

重要的常规危险因素，包括年龄、性别、BMI、腰围、血压、糖尿病家族史、体力活动水平、吸烟状况和饮酒，可以联合构建传统的风险因素模型（CRM）。一些研究比较了有和没有遗传信息的模型的预测能力。一项Meta分析发现，CRM中增加遗传信息，AUC只轻微增加（从0.78增加到0.79）。

该结果的可能原因是，这些遗传变异可能通过某些传统危险因素对2型糖尿病发病起作用。例如，2型糖尿病家族史是大多数CRM模型中的主要危险因素，但已经包含了GRS能提供的遗传信息。

治疗展望

中国2型糖尿病的治疗现状

尽管目前糖尿病的治疗方式有很多，但目前中国2型糖尿病的控制不容乐观。一项调查显示，城市居民的糖尿病治疗比例为41.8%，而农村居民仅为27.6%。最近一项研究表明，接受治疗的患者，只有一半达到了充分的血糖控制。

此外，糖尿病患者心血管疾病危险因素的控制仍是一项临床挑战。“3B研究”是一项在中国进行的横断面、多中心观察性研究，旨在调查2型糖尿病患者的血糖、血压和血脂的控制情况。结果发现，血糖、血压和血脂的达标率分别为47.7%、28.4%和36.1%。三项均达标的患者只有5.6%。

中国人群糖尿病的发病机制与更为严重的胰岛素分泌缺陷有关，从而造成了餐后血糖水平更高这种独特的临床特征。因此，应该制定适合中国人的治疗指南，而非直接使用西方国家的指南。

糖尿病的个体化治疗

在糖尿病领域，药物遗传学概念的成功应用先例是在单基因糖尿病中，如青少年发病的成年型糖尿病（MODY）。有研究发现，HNF-4α/MODY1和 HNF-1α/MODY3突变的患者，对磺脲类药物更敏感。

目前，2型糖尿病的药物基因组学研究在发展中。大量研究调查了与药代动力学有关的遗传标志物。例如，有研究发现，CYP2C9*2 (I359L)和CYP2C9*3 (R114C)与较低的血中磺脲类清除率具有相关性。此外，药物转运蛋白的基因多态性也成为全球的研究热点。

对2型糖尿病易感基因的调查也集中在这些基因是否与降糖药物的疗效存在相关性。一项研究表明，在中国2型糖尿病患者中，PAX4的rs6367136和rs10229583变异以及PSMD6的rs831571变异与瑞格列奈和罗格列酮的疗效存在相关性。

除了遗传标志物，蛋白组学和代谢组学方法也被广泛用于阐明2型糖尿病的病理生理学，识别个体化医疗中可用的分子标志物。基于药物基因组学、蛋白组学和代谢组学的个体化治疗可以帮助选择合适的治疗方案，通过减少治疗失败和并发症的发生，来改善2型糖尿病患者的结局，并识别出糖尿病患者的高危亲属。

参考文献：Diabetes. 2018 Jan; 67(1):3-11. 

这里只是挑选了部分内容和大家分享，原文的内容更为丰富，提到了诸多研究进展，感兴趣的伙伴，请去《Diabetes》官网查看全文：

http://diabetes.diabetesjournals.org/content/67/1/3.long

BMJ发布中国全人群1型糖尿病研究成果：15岁以下人群发病率增加近4倍

尽管中国仍是全球1型糖尿病发病率最低的国家之一，但过去20年来，15岁以下的新病例（发病率）增加近4倍。

近日，《英国医学杂志》（BMJ）发表了一项有关中国全人群1型糖尿病的研究成果，该研究是全球首个国家层面的全年龄段1型糖尿病发病特点和规律的研究。

“2010年～2013年覆盖全年龄段的中国1型糖尿病研究”由中山大学附属第三医院的翁建平教授牵头，与国内内分泌糖尿病领域和儿科领域专家一起开展，样本量达1.33亿人，调查范围约占中国总人口数量的10%，包括6%的15岁以下儿童和青少年，研究共收集到5018例新发1型糖尿病，其中65.3%患者年龄在20岁以上。

研究结果显示：

中国全年龄段1型糖尿病发病率为1.01/10万人，其中0-14岁儿童发病率为1.93/10万，15-29岁人群发病率为1.28/10万，30岁及以上人群发病率为0.69/10万。中国每年有13000例新发1型糖尿病，大部分是在成年诊断，0-14岁儿童青少年1型糖尿病发病率与纬度显著相关，北方比南方发病率高，但在15岁以上人群发病率与纬度变化无关。这可能与基因、环境因素有关。

1月7日，《健康报》社在北京主办了1型糖尿病防治知识新闻传播研讨会。

1型糖尿病危害更大

我国糖尿病患者超过1亿人，其中2型糖尿病患者比例占90%多，虽然1型糖尿病患者不足10%，但相对2型糖尿病它的危害更大，防治起来也更难。

翁建平教授介绍，在上世纪20年代胰岛素发现之前，得了1型糖尿病基本等于被判了死刑，一般寿命不会超过1年，因为很快因为急性并发症而死亡，胰岛素发现已经近100年，直到今天依然是1型糖尿病最根本的治疗手段。

世界上患有1型糖尿病的名人有很多，包括现任英国首相特蕾莎·梅，她于2012年被确诊，现有的治疗手段可以让1型糖尿病患者获得很长的寿命，国外能够达到50年。但翁建平教授表示在中国我们还没有做到。

“我们不清楚中国有多少病人，也不清楚这些病人谁在管理，更不知道是不是有可能管理的更好一些。”翁建平教授说，“要做好1型糖尿病的防治工作，就要把这些问题弄明白，否则政府有关部门就无法针对性制订措施。为了提高管理效率，我们开始了这个研究项目，被调查人群诊断时，急性并发症比例高，诊断人群半年内糖尿病酮症酸中毒发病率高达40%。这一数据提示我们，我国1型糖尿病患者大多诊断太晚，需要提高早诊率。”

但中华医学会糖尿病学分会候任主任委员、南京大学附属鼓楼医院内分泌科朱大龙教授表示，1型糖尿病病因诊断在我国还比较困难，免疫抗体的检测没有规范化。

重治疗轻管理的现象普遍存在

“我们日常的临床工作中病程超过20年以上的1型糖尿病患者都较少见到。”翁建平教授说。

对于1型糖尿病的诊疗，朱大龙教授表示重在管理。“发达国家经验，从诊断、监测、治疗、患者教育到患者的自我管理如果能环环相扣，落到实处，可以让病人生存30年、50年或者更长时间。而患者管理涉及诊断、抗体标准化、数据推广、临床经验等因素，其中把医学术语传达给患者、家人及公众是很重要的一环，可提高患者自我管理的水平，并为患者提高生活质量创造良好的环境。”

糖尿病不光是血糖，血压和血脂也都要达标，而我国的现状是，只有10%的1型糖尿病患者血压、血糖和血脂都达标。“将近90%的1型糖尿病病人暴露在危险因素中，将来很容易发生肾病和心血管病变问题，一半的人已发现酸中毒。”翁建平教授说，“急性并发症和容易发生的慢性并发症在现代科技手段上完全可以达到好的控制效果，但我们都没有做到。”

北京大学第一医院内分泌科主任郭晓蕙教授也认为，教育和管理在1型糖尿病治疗中非常重要。“对于糖尿病患者重治疗轻管理的现象普遍存在，尤其是1型糖尿病患者，胰岛素都可以用，但是谁能够活得更长、活得更好，一定是接受很好管理的病人能活得长、活得好。治疗、教育、管理并举，才能让患者的生活质量得到提高。”