美国药监局（FDA）以新药监管严格闻名，FDA法规是世界各国药监局和新药研发人员学习参考的重要来源。

作为一名新药研发人员，美国FDA的网站也是我经常访问和学习的地方。

然而，令我想不到的是，美国FDA严格的新药审批和监管法规，并不是FDA的官员深谋远虑，提前预判并制定出的这些政策。

事实是，在发生一系列悲剧事件（甚至人命事件）后，美国政府和FDA才做出反应，制定了严格的监管政策。

我把这些悲剧事件及制定的监管政策，按照年代进行整理，分享大家：

1848

墨西哥战争期间，美国士兵因服用掺假奎宁出现死亡事件。

于是，美国国会于1848年通过《药品进口法》，要求美国海关进行检查，以阻止从海外进口掺假药品。

1901

一匹名叫Jim的马，用于制备白喉抗毒素。

13名接受Jim制备的抗毒素治疗的儿童发生死亡。

当局政府发现，儿童死亡的原因，是马（Jim）感染了破伤风梭菌，进而污染了白喉抗毒素。

这场悲剧促使国会通过了1902年的《生物制品管制法案》，对抗毒素和疫苗开发进行严格监管。

1906

20世纪初，美国联邦政府完成了一项化学染料和防腐剂对人体消化系统和整体健康影响的研究。

研究结果表明，某些食品防腐剂和染料是有毒的。

这引起了公众广泛的关注和担忧。于是，1906年政府制定《食品和药品法案》，对虚假宣传或掺假食品、药品和饮料的生产和贸易进行惩罚。

《食品和药品法案》还规定了“标签真实性”，授权联邦政府（由化学局执行）监测食品纯度和药品安全。

不幸的是，“标签真实性”并没有有效阻止企业对其产品进行虚假宣传。

1931

为了更加有效地对食品和药物进行监管，美国化学局（Bureau of Chemistry）于1927年重组并更名为食品、药物和杀虫剂管理局（Food, Drug, and Insecticide Administration）。

1931年，再次更名为美国食品药物管理局（U.S. Food and Drug Administration，FDA）。FDA一直保持至今。

1932

美国公共卫生服务部（U.S. Public Health Service）推动一项关于未经治疗的“黑人梅毒”的研究。许多参加研究的受试者是贫困的非洲裔佃农，包括399名潜伏梅毒患者和201名无病对照。

受试者被告知他们接受的是“坏血病（bad blood)”治疗，但并没有被告知具体的研究目的。

20世纪50年代，青霉素已经上市用于抗菌治疗，但并没有为患有梅毒的受试者提供青霉素治疗。

直到1972年，也就是这项研究开展40年后，真相才公之于众：为了不中断此研究项目，研究人员剥夺了黑人梅毒受试者应用青霉素进行有效治疗的机会。

1937

1935年，磺胺在美国获批上市，能非常有效地治疗细菌感染。然而，磺胺药片几乎无法容易地下咽。为了使病人，尤其是儿童更容易服用药物，一位化学家制造了一种溶解磺胺的液体溶液。这种磺胺制剂（磺胺酊）上市后不久，就有107名患者（大多是儿童）死亡。

后来发现，这不是酊剂（酒精溶液），而是有毒的二甘醇（一种防冻液）溶液。

1937年FDA将该产品从市场上撤销。这一事件突出了在上市前确保药物安全的必要性。

1938

1938年，国会通过了《食品、药物和化妆品法》，要求FDA在新药上市前，审查新药的安全性。同时，FDA的监管范围扩展到化妆品和医疗设备领域。

1940–45

第二次世界大战结束后，国际社会意识到，德国纳粹在奥斯威辛和达豪等集中营对平民和战俘进行的残忍的医学实验，对受试者造成了极大的身心伤害。

这些试验包括：绝育、安乐死、极端温度、模拟高海拔（低气压）环境、细菌感染，和以及注射未经任何安全测试的药物。

吸取纳粹的教训，国际社会制定了保护医学试验受试者的《纽伦堡公约（The Nuremberg Code）》，具体如下：

纽伦堡公约（The Nuremberg Code）

一、受试者的自愿同意是绝对必要的。

二、试验的目的必须能为社会带来福祉，且无法以试验以外的方式获得。试验不可是随机或不必要的。

三、试验的设计，必须基于动物实验的结果，以及对疾病自然发展的知识，或是预期的结果将可证明试验的合理性。

四、试验过程应避免所有不必要的身体或心智的痛苦和伤害。

五、任何预知可能造成死亡或伤害的试验，绝不可进行。唯一可能的例外，是进行试验的医师本身也是受试者。

六、受试者的风险必须低于试验可能带来的益处。

七、对受试者可能造成的伤害、失能或死亡都应提供适切的保护。

八、试验必须由适任的人员主导。试验的所有阶段都应以最高的技术进行，并提供受试者最好的照护。

九、受试者可以在试验的任何阶段退出试验。

十、试验进行期间，若发现有任何可能导致受试者伤害、失能或死亡的情况时，应立即停止试验。

1946

1946年，德国纽伦堡召开纳粹医生审判会，审判20名德国医生和3名纳粹军官。

他们被指控参与纳粹行动，对被认为 "不值得活下去 "的人（精神病患者、智力迟钝者或身体残疾者）实施安乐死，以及对集中营囚犯进行人体实验。

在近140天的审理过程中，共有85名证人出庭作证，近1500份文件作为证据。

最终作出如下判决：

23名被告中的16人被认定有罪，7人被处决。

1957–62

20世纪50年代末至60年代初，德国格兰泰公司生产的沙利度胺(反应停)，在欧洲等地区广泛用于镇静安眠，并用于缓解孕妇呕吐。

德国格兰泰公司声称，这种药物不会上瘾，而且对孕妇是安全的。

1957年，沙利度胺获准在德国以非处方药的方式销售。

1960年，沙利度胺在欧洲、南美、加拿大等国家开始销售。

随后，一家美国药企向FDA提交在美国销售沙利度胺的申请。

FDA负责此案的医务官员弗朗西斯-奥尔德姆-凯尔西（Frances Oldham Kelsey）要求提供更多数据以支持该药物的安全性。

凯尔西担心，长期毒性研究的时间不够长，吸收和排泄数据不充分，而且临床数据不是来自于精心设计和执行的临床研究。

1960年底，《英国医学杂志》（British Medical Journal）发表了一篇长期服用沙利度胺的病人出现周围神经炎（手臂和脚的疼痛刺痛）通讯论文。

凯尔西怀疑，损害神经的沙利度胺也可能影响胎儿发育。

越来越多欧洲医生报告孕妇生下畸形儿时，凯尔西的怀疑得到了证实。

1961年底，一位德国儿科医生确证导致胎儿畸形的罪魁祸首是沙利度胺。

德国卫生当局随即将沙利度胺撤出市场。其他国家也纷纷效仿。

在欧洲和非洲，沙利度胺导致大约1万名婴儿发生严重的出生缺陷，包括海豹儿（手臂和/或腿部发育缺陷）。

目前沙利度胺获批的临床应用

# 1998年，FDA批准沙利度胺用于治疗瘤型麻风反应症，比如出现的发热、红斑、结节。

# 2006年，FDA批准沙利度胺与地塞米松联合，治疗多发性骨髓瘤。

沙利度胺能够减缓骨髓瘤细胞的生长，并抑制肿瘤血管新生。

1962

受沙利度胺事件的影响，美国国会通过了《食品、药品和化妆品法》凯福弗-哈里斯修正案(Kefauver-Harris Amendment to the Food, Drug, and Cosmetic Act)。

修正案要求药企在销售新药之前，提供疗效（有效性）证明和安全性证明。

1964

世界医学协会（World Medical Association, WMA）是由世界100个国家的医学协会自发组成的国际组织，各国成员的年度捐赠是医学会基金的主要来源。

受到纽伦堡审判所揭露的纳粹恐怖人体试验的启发，世界医学会认为有必要提出全球性的建议，以指导医生进行涉及人类的生物医学研究。

经过多年的讨论、研究和修订，最终在芬兰赫尔辛基举行的世界医学会第18届医学大会上，通过了一份文件，即《赫尔辛基宣言》。

《赫尔辛基宣言》对医生的行医道德提出了基本要求："我的病人的健康将是我的首要考虑"。

《赫尔辛基宣言》经世界医学协会多次修订，为临床研究伦理提供了指导方针，其基本内容被纳入《美国联邦法规》中。

《赫尔辛基宣言》的基本原则

1. 研究必须以动物实验为基础

2. 研究必须由取得相关资质的人员执行

3. 研究必须在与可能发生的风险相比，仍具有重要意义时开展

4. 在进行研究之前，必须对风险和收益进行评估

5. 受试者必须是自愿的，并且签署知情书

1966

尽管《纽伦堡公约》和《赫尔辛基宣言》已经发布，违反伦理的情况仍在继续发生。

1966年，亨利-比彻（Henry Beecher）博士在一份医学杂志上，报告了一系列此类违规行为，包括针对患有认知障碍的收容所儿童的肝炎研究，以及未经病人许可将活的癌细胞注入病人体内的研究。

1972年，《纽约时报》头版曝光"故意不为黑人男性梅毒患者提供青霉素治疗的塔斯基吉研究 "，引起公众强烈不满。

1974

为了避免塔斯基吉研究和其他不道德的临床试验再次发生，美国制定和颁布《国家研究法》，并成立了美国国家保护生物医学及行为研究受试者委员会（The National Commission for the Protection of Human Subjects of Biomedical and Behavioral Research），旨在保护生物医学研究的人类受试者。

在之后的5年里，委员会确立了涉及胎儿、囚犯、儿童，以及精神不健全群体中进行临床研究前，机构审查委员会或伦理委员会进行审核的有关原则。

1979

美国国家保护生物医学及行为研究受试者委员会（The National Commission for the Protection of Human Subjects of Biomedical and Behavioral Research）发布《贝尔蒙报告》（Belmont Report），包含保护人类研究受试者的基本伦理原则和指导方针。

《贝尔蒙报告》确定了三项基本原则：

1）有益的原则

研究者有责任的将研究对象的伤害减至最低，获得的益处最大，也就是说，研究要给研究对象或其他人群带来益处。

2）尊重人的尊严的原则

研究中研究对象有自主决定的权利和充分认知的权利。

自主决定权是指研究对象有权利决定是否参与研究有权利提出问题，拒绝提供信息以及有权利随时退出研究。

充分认知的权利，是指研究开始时研究者要将研究的内容、研究对象有权拒绝参加、研究对象的责任，以及可能的危险及获益等信息完全的告知研究对象，使其作出是否自愿参加研究的决定。

3）公正的原则

公正的原则是指研究对象有被公平对待的权利和隐私权。

公平对待的权利包括公平选择研究对象、强调研究者有责任去保护那些已经无法保护自己的个体。

公平对待还强调研究者不能忽视或歧视某些人群以剥夺他们可能从研究中受益的权利。

隐私权是指多数与人相关的研究都会触及到研究对象的个人生活，研究者应意识到，除非是必须触及，否则尽量不要过多的涉及个人的隐私。

美国FDA（食品与药品监督管理局）和DHHS（卫生与公众服务部，Department of Health and Human Services）将贝尔蒙报告提出的原则纳入法律，起草和颁布了联邦法规(CFR， Code of Federal Regulations)第21章。

CFR第21章（简写为：21 CFR）是研究性药物临床研究的基本法规。

21 CFR的第50部分（part 50）涉及人类研究对象的保护；第56部分（part 56）涉及机构审查委员会（IRB）；第312部分（part 312）是研究药物临床试验申请（IND, investigational new drug application）、研究者的一般责任、研究药物的管控、研究数据的记录和保存，以及IRB审查等的相关法规。

1983

颁布《孤儿药品法》，促进美国罕见病药物的研究、批准和销售。

1988

《食品和药品管理法》（The Food and Drug Administration Act ）将FDA并入DHHS（卫生与公众服务部），使之成为DHHS下属的一个机构。FDA局长由美国总统亲自任命。

1990

20世纪80年代末，国际社会对新药临床研究越来越关注，协调各国临床研究的组织ICH（International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use）应运而生。

ICH最早的成员是欧洲、日本和美国，他们组建ICH委员会，为促进临床研究的标准化提出建议，以减少或避免研究新药在不同国家进行不必要的重复临床试验。

ICH的第一个目标是更好地利用人、动物和材料进行新药开发，第二个目标是消除全球药物开发延迟，同时保障新药的质量、安全、疗效，以及对保护公众健康实施监管义务。

1997

美国FDA在公布了ICH E6：药品临床试验管理规范（GCP，Good Clinical Practice）。

虽然GCP不是一项法规，但它是指导临床试验实施的准则。

其他国家依照GCP进行临床研究，所产生的临床数据可被FDA接受，用于支持新药在美国申请获批上市。

1997–98

为了增加儿童用药的安全性，FDA制定了儿科规则（Pediatric Rule），要求进行儿童临床的研究，以评估儿童用药的安全性和有效性。

此外， 为了促进用于儿童用药研发，美国国会于1997年通过了《食品和药品管理现代化法》（FDAMA，Food and Drug Administration Modernization Act），其中包括一项规定，将儿童用药的市场独占性延长6个月，以鼓励药企进行儿科药物研究。

在此之前，FDA规定药企要么进行儿童临床试验，要么在药物标签写上儿童使用的免责声明。许多药企选择儿童免责声明的方式，而不是进行临床试验。

这导致75%的儿童处方药没有在儿童群体中进行测试，缺乏儿童用药的剂量、安全性和疗效的信息。

FDAMA这一条款的目的，就是为了激励药企开展儿科临床试验。

1999

在一项基因治疗临床研究中，18岁美国大学生Jesse Gelsinger在接受以腺病毒为载体的基因治疗后，发生多器官衰竭，不幸身亡。

Jesse Gelsinger患有鸟胺酸氨甲酰基转移酶缺乏症（ornithine transcarboxylase deficiency，OTCD）。

OTCD是先天性遗传代谢的罕见病，患者尿素循环中断，血氨增高，血瓜氨酸、精氨酸降低，谷氨酸酰胺、丙氨酸升高，而尿乳清酸和嘧啶排泄增加。

Jesse Gelsinger在自愿参加这项研究前，整体状态良好。但在接受基因治疗四天后，不幸死亡。

随后，对Jesse Gelsinger的死亡进行调查，发现知情同意过程中存在违规行为。

该疗法的临床前研究中，有猴子因肝衰竭而死亡。但这一信息并没有告知潜在的受试者Jesse Gelsinger。

受Jesse Gelsinger死亡事件的影响，FDA加强对基因治疗的监管，间接导致基因治疗临床研究停滞多年。

2002

《儿童最佳药品法》(Best Pharmaceuticals for Children Act) 出台，增加政府用于支持儿童用药临床试验的资金，以提升儿童专利药和非专利药的安全性和有效性。

这是1997年《联邦药品管理法》中有关儿童用药独占条款的延续。

2007

2007年出台的《美国食品和药品管理修正法》(Food and Drug Administration Amendments Act)对《公共卫生服务法》(Public Health Service Act )进行修订，规定FDA批准开展的临床试验必须在www.ClinicalTrials.gov(1999年建立的在线临床试验登记数据库)，进行登记和报告更新数据，以保障公众对临床研究的知情权。

结语

从上面的故事和事件中，我们可以看出，美国FDA法规的制定，往往是因发生了悲剧性事件，而不是基于一个前瞻性的计划。

随着基因治疗和细胞治疗时代的来临，必然会出台更多适应新治疗技术的药品研发政策和法规。

相信未来新药监管法规出台，会更多基于前瞻性和科学性、而不是悲剧事件。