2019年7月，罗氏的Genentech部门已同意向日本生物技术公司Sosei支付10亿美元以上的费用，合作开发靶向G蛋白偶联受体（GPCR）的新型药物，其中预付款为2600万美元，其余部分与各种研发和商业里程碑相关。

GPCR一直是各大药企的研发热点，获得FDA批准的靶向GPCR的药物总计475种，占所有FDA批准药物的34% ，占据约27%的药物市场份额。然而目前在800多种人类GPCRs中，只有15%作为药物的靶点，还有大量的GPCRS作为潜在的药物靶点。研发新的受体研究技术有助于开发新的药物靶点。

Heptares是一家总部位于英国的生物技术公司，专注于靶向GPCRs的革命性新药研发。Sosei集团是一家在日本和英国运营的日本领先的生物制药公司，于2016年2月耗资4亿美元将Heptares收购。Sosei Heptares在GPCR筛选新的药物靶点方面具有多年经验，建立了基于结构的开发靶向GPCR的药物发现平台。

Heptares专有的稳定受体（Stabilised receptors，StaR®）技术可以将GPCR结构在保持其原始三维完整性的基础上从细胞膜中分离出来，再通过X射线晶体学、冷冻电镜和Biophysical Mapping™等技术测定GPCR三维结构，从而更好的设计小分子、肽和治疗性抗体。且Heptare还具有多种技术平台，解决了细胞受体表达量低的问题。这种方法全面整合了GPCR的药理学和药物化学，提高了筛选效率、安全性等，有望降低临床前/临床失败率。

什么是StaR®？

一种少量点突变的GPCR，该突变大大提高其热稳定性。

在纯化试剂、洗涤剂下稳定。

保留功能和与配体结合的特性。

适用于高通量筛选技术（uHTS）、SPR、X射线晶体研究等。

图  受体在体外不稳定，Sosei Heptares的StaR®技术可以使受体在体外保持稳定

那么Sosei Heptares是如何做到的呢？

一、通过突变增加GPCRs热稳定性并提纯

 StaR技术主要是将受体的部分蛋白突变，不改变其功能但增加其热稳定性。通常GPCRs的稳定过程是基于丙氨酸突变，即甲硫氨酸残基突变为丙氨酸，天然丙氨酸突变为亮氨酸。将这些突变受体在人体细胞中表达，并对每一个突变体的热稳定性进行测试，并与野生型进行比较，从而筛选出稳定受体。这些突变受体可以在洗涤剂和凝胶分离洗脱过程中可以保持稳定，从而将其从细胞膜中分离，提纯。

图  突变腺苷A2a受体（A）及M1毒蕈碱受体（B）热稳定性增加

二、将提纯的受体应用生物物理筛选技术和X射线晶体研究。

接下来，对受体晶体结构检测，以及对配体及其结合位点的形状互补性以及电位互补性的分析，从而通过基于结构的药物设计（SBDD）加速发现新的GPCR药物。StaR®技术通常可用于GPCR靶点的化学药物筛选；此外，StaR®也可以通过保持原有的受体结构来实现抗体发现，StaR®蛋白质保留所有生物相关抗原表位，并可在体内免疫过程中获得多种功能性抗体。

图  Sosei Heptares受体药物筛选研发流程

Sosei Heptares以StaR®技术平台为核心，还开发了CHESS、SaBRE等技术平台，解决了蛋白稳定性筛选以及蛋白表达的问题。

  CHESS

CHESS（cellular high-throughput encapsulation, solubilization and screening）是一种细胞高通量封装、溶剂化和筛选的方法，最初是为结构生物学设计以筛选洗涤剂稳定的GPCR。大多数机械和结构研究以及用纯化受体进行的体外药物筛选都需要对GPCR进行洗涤剂增溶，但通常情况下，这些蛋白质在洗涤剂胶束中的稳定性较低。CHESS概念是封装单个大肠杆菌细胞，每个细胞表达不同的GPCR突变体，被封装在耐洗涤剂聚合物中形成胶囊，该方法允许从含有超过1亿个体变体的文库中直接选择在特定洗涤剂中稳定的GPCR半透性纳米容器， 与裸细胞不同，这些容器不会被洗涤剂溶解。胶囊的种群可以像单个细胞一样进行筛选，以快速分离能编码洗涤剂稳定蛋白突变体基因的细胞。

  SaBRE

SaBRE（Saccharomyces cerevisiae-based receptor evolution）将定向进化技术扩展到真核生物宿主。SaBRE是一种快速有效且稳健的方法，通过SaBRE可在改良真核细胞-酵母中的GPCR的表达水平及功能，该方法甚至对在真核系统中非常难以表达，甚至不能在大肠杆菌中稳定表达的GPCRs也适用，这技术大大提高了细胞对受体的表达水平，使得最难在宿主细胞表达的部分也能大量表达。

StaR®技术

在2016年11月，Heptares以1180万美元收购瑞士药物发现及开发公司G7 Therapeutics，加强其GPCR药物设计及开发平台。

公司目前合作研发管线包腺苷A2a受体(A2aR)拮抗剂、M1受体激动剂和拮抗剂和其他靶向GPCR的小分子药物或单抗等，涉及领域包括肿瘤、阿尔兹海默症、疼痛等。A2a受体是治疗帕金森病的靶点，而M1毒蕈碱受体是认知障碍如阿尔茨海默病的靶点。

合作方项目名称形式应用领域进展阶段

阿斯利康腺苷A2a拮抗剂AZD4635小分子实体瘤2期临床

与PD-L1单抗Imfinzi联用— —

与MEDI9447联用用于NSCLC1b/2 期临床

艾尔建毒蕈碱M1激动剂HTL0018318小分子阿尔兹海默症AD1b期临床

毒蕈碱M4激动剂HTL0016878小分子阿尔兹海默症AD1期临床

毒蕈碱M1/M4双重激动剂— —小分子阿尔兹海默症AD临床前

辉瑞靶向GPCR— —小分子/单抗多领域探索阶段

第一三共靶向GPCR— —小分子疼痛探索阶段

德国MorphoSys AG靶向GPCR— —单抗— —探索阶段

基因泰克（罗氏）靶向GPCR— —小分子/生物药多领域探索阶段

图  Sosei HeptaresGPCR管线授权合作项目

Heptares在过去的几年里，与其他多家药企达成了药物开发协议，包括阿斯利康、艾尔建、梯瓦、Kymab、第一三共等。

在2016年，该公司与艾尔健签署了一项研发及商业化协议，涵盖Heptares公司的亚型选择性毒蕈碱受体激动剂，其中一种先导M1毒蕈碱受体激动剂正处于Ib期临床，用于治疗阿尔茨海默氏症、精神分裂症及其他疾病导致的认知损伤，另有一种M4受体激动剂和一种双效M1/M4受体激动剂处于临床前开发。1亿2千5百万美元的预付款以及高达6亿6千万美元的研发里程碑奖金。此外，根据药物的销售收入，Heptares公司还将获得最高25亿美元的里程碑奖金。

在2016年，由于口服腺苷A2a受体拮抗剂HTL107/AZD4635治疗晚期实体瘤I期临床研究的启动，Heptares从阿斯利康收到了一笔1000万美元的里程碑金。

2017年1月，Heptares和英国剑桥大学推出了一项为期3年的合作，发现像Apelin GPCR的小分子药物，有望用于心血管疾病的治疗。

2017年3月，与日本药企第一三共株式会社（Daiichi Sankyo）达成一项药物发现和授权协议，针对第一三共所指定GPCR发现和开发新型小分子药物。根据协议条款，Heptare将专注于发现和开发新型小分子，第一三共将获得这些小分子的开发、生产、商业化全球权力。作为回报，Heptare将获得一笔400万美元的前期款以及一笔800万美元的研究资金，同时将有资格获得该项合作中所诞生的小分子镇痛药在未来销售的特许权使用费。

2018年3月，以色列梯瓦制药（Teva）决定取消与Sosei公司G蛋白偶联受体(CGRP)偏头痛药物研究和开发协议。梯瓦制药在2015年为此支付了1000万美元（800万欧元）并承诺将达到4亿美元的里程碑付款，此次停止刚好发生在该药物即将开展临床研究的时间点。梯瓦制药叫停合作的原因是其需要集中精力和时间发展旗下更重要的产品线。

目前，公司自研项目还有：

（1）     毒蕈碱M1激动剂（小分子；治疗路易体痴呆，DLB；2期临床）；

（2）     mGlu5 NAM（小分子；神经领域；1期临床）；

（3）     SSTR激动剂（多肽；内分泌/神经内分泌系统紊乱；1期临床）；

（4）     CGRP拮抗剂（小分子；治疗偏头痛；临床前）；

（5）     GLP-1拮抗剂（多肽；治疗代谢类疾病；临床前）；

（6）     GLP-2激动剂（多肽；治疗肠衰竭；临床前）等。

参考资料

1.     Marco Schütz，Scientific Reports volume6, Article number: 21508 (2016)

2.   Daniel J.Scott,JMB,Volume 425, Issue 3,8 February 2013

3.     K. J. Yong,Biotechnology and Bioengineering,12 September 2014

4.     Nathan Robertson, Neuropharmacology 60 (2011) 36e44

5.     Rucktooa P , Cheng R K Y , Segala E , et al. Scientific Reports, 2018, 8(1):41.

6.     新浪医药关于Sosei合作相关的新闻