昔齐桓一矜其功而叛者九国，曹操暂自骄伐而天下三分。皆勤之于数十年之内，而弃之于俯仰之顷，岂不惜乎！

曹操在平定北方之后，于建安十三年（公元208年）正月回到邺城。立即开始了向南用兵的军事上和政治上的准备：1、于邺凿玄武池以练水军；2、派遣张辽、于禁、乐进等驻兵许都以南，准备南征；3、令马腾及其家属迁至邺，做了实际上的人质，以减轻西北方向的威胁；4、罢三公官，置丞相、御史大夫，自任丞相，进一步巩固了他的统治地位；5、以罪名杀了数次戏侮及反对自己的孔融，以维护自己的权威。

同年七月，曹操挥军南下，八月，荆州刘表病死，蔡瑁、张允等就拥立刘琮继任荆州牧。曹操接受了荀彧的意见，先抄捷径轻装前进，疾趋至宛城、叶县。

章陵郡太守蒯越及东曹掾傅巽等劝刘琮投降曹操，对他说：“逆顺有一定的道理，强弱有一定的形势。以臣属的身份去抗拒天子，是对国家叛逆；以刚接手的荆州去抵御朝廷大军，必会陷入危险；依靠刘备去对抗曹操，一定失败。这三个方面我们都不行，拿什么去对付曹操大军？而且将军您自己考虑一下，您比得上刘备吗？如果刘备挡不住曹操，则即使是投入荆州的全部力量，也不足以自保；如果刘备挡得住曹操，则他就不会再居于将军之下了。”刘琮听从他们的意见。九月，曹操到达新野县，刘琮就以荆州投降曹操，派人用朝廷过去颁发的符节去迎接曹操。曹军将领都疑心刘琮是诈降，娄圭说：“现在天下分裂，各地割据势力都贪图用代表王命的符节来抬高自己的身份。这次送来符节，这必定是真心诚意。”曹操于是接受刘琮的投降，继续进军。

九月，曹操到达新野。曹操南下的消息，依附刘表、屯兵樊城的刘备一直不知道，直至曹军到达宛的附近时才发现：而刘琮已向曹操投降，却不敢告诉刘备，刘备发现状况，于是派亲近询问刘琮，这时刘琮才派宋忠告知刘备，刘备既惊骇又颇气愤，只好立即弃樊南逃。

曹操知道江陵贮有军用物资，恐怕刘备先到，占据江陵，就留下辎重，轻装前进。到襄阳后，听说刘备已经过去，曹操亲自率领五千名精锐骑兵急速追赶，一天一夜跑了三百余里，在当阳县的长坂追上刘备。刘备抛下妻子及儿子，与诸葛亮、张飞、赵云等数十人骑马逃走，曹操俘获了大量的人马辎重。

张飞率领二十名骑兵断后，他据守河岸，拆去桥梁，模握长矛，怒目而视，对曹军大喊道：“我就是张翼德，有谁敢来决一死战！”曹军不敢逼近，刘备得以顺利逃亡。

曹操进军江陵，任命刘琮为青州刺史，封为列侯，连同蒯越等人，被封为侯爵的一共有十五人。曹操下令从狱中释放韩嵩，用朋友的礼节来接待他，让韩嵩评价荆州人士的优劣，都加以提拔任用。任命韩嵩为大鸿胪，蒯越为光禄勋，刘先为尚书，邓羲为侍中。

江东孙权在鲁肃的建议下，派鲁肃到夏口窥探虚实，鲁肃抵达后，听说曹操大军已向荆州进发，便日夜兼程前往，等他到达南郡时，刘琮已经投降曹操，刘备已经向南撤退。鲁肃便直接去见刘备，在当阳的长坂与他相会。鲁肃传达了孙权的意图，与刘备讨论天下大事，对刘备表示诚恳的关心。并且询问刘备说：“刘豫州，如今您打算到什么地方去？”刘备说：“苍梧郡太守吴巨是我的老朋友，打算去投奔他。”鲁肃说：“孙将军聪明仁惠，敬重与优待贤能之士，江南的英雄豪杰都归附于他。现在已占有六郡的土地，兵精粮多，足以成就一番事业。如今为您打算，最好是派遣心腹之人到江东去与孙权将军联系，可以共建大业。而您却想投奔吴巨，吴巨不过是个凡夫俗子，又在偏远的边郡，即将被别人吞并，怎么可以托身于他呢？”刘备听后大为高兴。鲁肃又对诸葛亮说：“我是诸葛子瑜的朋友。”于是诸葛亮与鲁肃也成为朋友。刘备采纳鲁肃的计策，进驻鄂县的樊口。

曹操从江陵出发，将要顺长江东下。诸葛亮对刘备说：“形势危急，我请求奉命去向孙将军求救。”于是他就和鲁肃一起去见孙权。孙刘两军在鲁肃、周瑜和诸葛亮等人的努力下，结成联盟，孙权派都督周瑜、程普领兵向赤壁进发。

这时，刘备驻军樊口，每天派巡逻的士兵在江边眺望，等候孙权的军队。终于，士兵看到了周瑜的船队，他们立即乘马回营报告刘备。刘备就派人前去慰劳。周瑜对前来慰劳的人说：“我有军事任务在身，不能委派别人代理，如果刘备能亲自前来与我见面，实在符合我的愿望。”刘备就乘一只船去见周瑜，说：“我们一起抵抗曹操，实在是很明智的决定。 不知有多少战士？ ”周瑜说：“三万人。”刘备说：“可惜太少了。”周瑜说：“这已足够用，将军且看我怎么击败曹军。”刘备想要招呼鲁肃等来共同谈话，周瑜说：“接受军令，不得随意委托人代理，如果您要见鲁肃，可以另去拜访他。”刘备听了既惭愧，又高兴。于是带领关羽、张飞两千人跟在周瑜的后面，不归周瑜统领。

同年十二月，程普与周瑜分别任左右都督，与刘备军结成孙刘联军。孙刘联军逆水而上，行至赤壁，与正在渡江的曹军相遇。当时曹操的军队中正流行一种传染病。而新编水军及新附荆州水军难以磨合，士气明显不足，初战被周瑜水军打败。曹操不得不把水军“引次江北”与陆军会合，把战船靠到北岸乌林一侧，操练水军，等待良机。周瑜则把战船停靠南岸赤壁一侧，隔长江与曹军对峙。

当时曹操为了北士卒不习惯坐船，于是将舰船首尾连接起来，人马于船上如履平地。周瑜的部将黄盖说：“如今敌众我寡，难以坚持长久。曹操军队把船舰首尾相接，连在一起，我们可以用火攻的方法烧了它。”周瑜认为可行，于是选取蒙冲战船十艘，载着干荻和枯柴，在里边浇上油，外面用帷幕围住，上边插上旌旗，另外准备好快船，系在船尾。令黄盖先派人送信给曹操，说自己想归降。诈降之日，这时东南风猛刮，黄盖准备了几十艘蒙冲、斗舰，满载薪草膏油，外用赤幔伪装，上插牙旗，在船后系上走舸。黄盖遂令燃点柴草，同时发火，着火的船队乘风快速向前飞驶，冲向曹营。黄盖在途中不幸被流矢所中堕下水中，被救起时，吴军居然认不出是黄盖，将他安置在厕床中。黄盖惟有自己大叫呼叫韩当，韩当发现他时，流着泪地解开他衣服，才得以保留性命。当时东南风正急，火烈风猛，把曹军战船全部烧光，火势还蔓延到曹军设在陆地上的营寨。顷刻间，浓烟烈火，遮天蔽日，曹军人马烧死和淹死的不计其数。

周瑜等率轻装精锐部队跟随其后，战鼓如雷，奋勇向前，曹军大败。曹操率军从华容道徒步逃走，道路泥泞，难以通过，天又刮起大风，曹操让老弱残兵背草垫路，骑兵才得以通过。老弱残兵被人马踩踏，陷入泥潭中死的很多。刘备、周瑜水陆并进，追击曹操到南郡。曹军因为饥饿和疾病而死者大半。曹操回到江陵后，恐赤壁失利而使后方政权不稳，立即自还北方，留下征南将军曹仁、横野将军徐晃守江陵，文聘守江夏，而后委任折冲将军乐进守襄阳、满宠代理奋威将军，屯于当阳。孙刘联军取得了赤壁之战的胜利。

孙权亲率军北攻合肥，自称十万大军，围攻合肥百余日，不克而还 ；张昭率军进攻当涂，也不克而还；周瑜等亦进攻曹仁留守的江陵，隔江对峙，周瑜另遣甘宁袭取夷陵，曹仁也分兵围攻。甘宁向周瑜告急，周瑜用吕蒙之计，留凌统守后，自己就与吕蒙前往解救，甘宁之围解决后，即引到北岸。吴军先锋先包围前来迎战的曹仁部将牛金，后来反被曹仁两次突入救出自军。后双方克期大战。周瑜亲自跨马上阵，却被流矢射中右胁，颇为重伤，于是退还。后曹仁知道周瑜卧未起，勒兵到吴阵。周瑜便起来，案行军营，激扬吏士，曹仁于是退回。

另一方面，刘备于是上表刘琦为荆州刺史，南下荆州南部，包括武陵、长沙、桂阳、零陵，四郡投降，拔擢诸葛亮负责督零陵、桂阳、长沙三郡，调其赋税，以充军实。

孙权仼命周瑜为南郡太守，程普为江夏太守，全柔为桂阳太守。而周瑜则分公安给刘备屯驻。

建安十五年（210年），周瑜在江陵附近的巴丘病逝，东吴西征入蜀的计划中止。刘备趁机从孙权手中借得荆州江陵（南郡），于是据有荆州五郡。