背景介绍

近期的GWAS研究已经证实人类大脑结构是具有遗传性的，并且与大脑表型变化相关的遗传位点数量随着神经影像遗传多组学数据库的规模增加而增加。这增加了对人脑结构遗传机制的理解，但引发了一个新的问题：人脑结构变化是否与精神分裂症及其他神经精神疾病相关的基因有关。

大脑表型有多种，可以通过T1和扩散加权MRI成像测量。大多数之前的大规模遗传MRI研究使用T1加权成像数据来估计宏观结构表型，如表面积、皮层厚度和体积。然而微观结构指标，如神经突密度指数，越来越被认为可以提供关于皮层髓鞘化、分层化和其他组织特性的重要额外信息。大脑皮层的宏观与微观结构都是可遗传的，并且可以被组织成共享和独特的遗传效应的潜在维度。因此，研究者认为分别独立测量三种最小相关MRI指标（皮层厚度、表面积、神经突密度指数）与精神疾病的遗传关联是重要的，且这些指标是发育过程不同细胞机制的体现。

研究还考虑了大脑作为一个复杂网络的组织结构，特别是考虑大脑网络表型的遗传关联。例如，枢纽或高度连接的节点在多种规模和物种的神经系统中都被证明存在。在人脑结构协变网络中，枢纽脑区通常代表该脑区与多个其他皮层区域存在很强的共变。这种结构协变可以被解释为生物学上的轴突连接性或者是协变区域之间的一致的神经发育轨迹。

目前研究中常用的多基因风险分数和遗传相关分析无法指出特定的基因或生物过程。为了识别特定的基因和共享的生物机制，本研究通过将SNP映射到基因来更直接地研究大脑结构和精神分裂症之间的遗传关系。

方法

基因组关联研究

使用了基于36843名受试者（来自英国生物银行（UK Biobank）和青少年脑与认知发展研究（ABCD））的GWAS数据，设计三种区域性大脑表型（表面积、皮层厚度和神经突密度指数），每种表型在180个大脑区域中测量。此外，使用了基于69369例精神分裂症病例和236642名对照组的GWAS数据。

SNP到基因的映射

研究者使用H-MAGMA进行SNP到基因的映射，这是因为它能整合特定组织的和长程调控效应。这种方法还允许通过整合来自胎儿大脑（孕周17-18）或成人大脑（年龄36-64岁）的染色质互作数据，进行发育阶段特异性的基因映射。由于与精神分裂症和大脑结构相关的基因富集在胎儿大脑中活跃的调控区域，因此研究主要基于胎儿数据集报告结果。

识别与大脑MRI指标和精神分裂症相关的基因

研究者识别了与各种MRI指标显著相关的基因集。为了校正多重比较，他们对每个MRI指标进行了矩阵分解，以确定独立表型的数量，并据此计算每个MRI指标的显著性阈值。对于精神分裂症相关的基因，他们使用H-MAGMA将GWAS摘要统计数据映射到基因上，同时限定为编码蛋白的基因，并排除了主要组织相容性复合体（MHC）区域的基因 。研究者使用MAGMA进行基因集富集分析，考虑了遗传变异之间的连锁不平衡。他们首先测试了精神分裂症的遗传效应是否富集于与每个MRI指标显著相关的基因集中。

通路富集和神经发育表达分析

利用R包gProfiler2进行GO富集分析，重点是生物过程。研究者调查了与区域性大脑结构或精神分裂症显著相关的基因的发育表达轮廓，使用PsychEncode的时空转录组图谱估计不同发育阶段的皮层表达轮廓。此外，还研究了发育窗口对基因表达的影响。

结构协变和遗传相似性网络

为了生成结构协方差（SC）矩阵，研究者使用了英国生物银行的脑成像数据，主要聚焦于具有完整基因型和多模式MRI数据的40680名参与者。研究者估算了所有180个区域间表型的成对相关性，形成了一个对称的结构协方差矩阵。此外，他们还估计了每对区域节点之间基因关联的相似性，形成了一个对称的遗传相似性（GS）矩阵。 

几何距离功能网络和细胞结构分类

研究者调查了遗传相似性（或结构协方差）与几何距离、已知功能网络和细胞结构分类之间的关联。他们使用旋转测试（spin-tests）来测试遗传相似性和结构协方差在网络或类别内部与之间的区别，并进行了FDR校正。

共系数相关性

使用共系数相关系数来量化MRI指标内及其间GS和SC网络社群结构的相似性。为了测试统计显著性，他们通过排列一棵树状图的标签1000次来生成共系数相关系数的零分布。

枢纽性

通过加权度中心性来量化每个区域的枢纽性。为了确保区域的度中心性不受测量可靠性的驱动，研究者使用了英国生物银行队列的随访扫描数据。此外，他们还使用igraph软件包在R中创建了加权无向网络图，以表征结构协方差和遗传相似性矩阵的网络拓扑结构 。

介导精神分裂症和区域性MRI指标间协变性的多效应基因

使用PLS回归分析来提取每个MRI指标的第一个PLS（PLS1）组分，并测试了PLS权重是否在已知的皮层图谱网络组织或细胞结构分类中空间上富集。

Mendelian随机化

研究者选择了基因工具，并在两个GWAS数据中识别了这些SNPs，然后调和了暴露和结果数据的SNP水平效应。使用了多种灵敏度分析，包括加权中位数、MR Egger、Cochran's Q值、MR Presso和Steiger筛选等方法。

约束基因、细胞类型富集和基因本体论

所有富集分析都是针对具有对遗传相关最高贡献的前1%和前3%的基因进行的。研究者还调查了这些基因在突变不耐受基因、特定细胞类型和生物过程中的富集。

最多效应基因的定位富集和局部遗传相关性分析

使用FUMA进行定位富集分析，并使用LAVA估计精神分裂症GWAS和MRI GWAS之间的局部SNP遗传力和遗传相关性。这一分析特别关注了PLS1权重最高的大脑区域，即与精神分裂症显示最高遗传协变的区域。

结果

精神分裂症与大脑区域表型的遗传相关性

所有180个大脑区域中，研究者识别出与表面积（SA）、皮层厚度（CT）和神经纤维密度指数（NDI）显著相关的基因，分别为4222个、773个和301个。这些基因在多个大脑区域显示显著关联，表明共享的遗传因素影响着每个MRI指标在皮层上的变异。

SA相关的318个基因在34个基因本体（GO）术语中富集，CT相关的157个基因在12个GO术语中富集。这些基因与中枢神经系统发育、神经发生、神经元发育和微管相关过程有关。CT和SA相关基因在胎儿中期表达高峰，随后在出生后表达下降；而NDI相关基因在围产期表达高峰，之后逐渐减少。

587个与精神分裂症显著相关的基因与MRI指标存在显著交叉。51个基因与SA相关，22个与CT相关，14个与NDI相关。这些基因在某些染色体区域（如3p21.1和17q21.31）中与多个MRI指标和精神分裂症都有关联 。

精神分裂症与大脑区域表型的遗传共变

通过偏最小二乘回归（PLS）分析遗传协变，研究者发现第一个PLS分量（PLS1）识别出了与精神分裂症风险共变的MRI指标的显著比例：对于SA是5.9%，CT是5.5%，NDI是3%。PLS1权重表明所有MRI指标都与精神分裂症在大脑皮层的大面积区域内遗传相关，但这种相关性在不同区域间存在显著变化。

遗传相似性与结构共变网络

研究者进一步调查了与大脑结构相关的遗传架构，考虑了遗传变异与网络表型的关联。发现结构协方差（SC）和遗传相似性（GS）矩阵之间有高度正相关，表明结构协方差高的区域具有高度相似的遗传关联性 。

精神分裂症与脑网络表型的遗传相关

区域可能具有独特的拓扑特征，研究者测试了与精神分裂症基因相关的PLS1权重与SC网络中的节点枢纽性的关系。发现各MRI指标的SC和GS网络中节点的度中心性高度正相关，这表明在结构协方差网络中的枢纽节点在遗传相似性网络中也是枢纽节点。这种表型和遗传网络之间的耦合对每个MRI指标都是特定的。在结构协方差网络中，节点的度中心性与代表每个皮层区域与精神分裂症基因相关的PLS1分数正相关，这意味着具有较高枢纽性的区域更强烈地与精神分裂症风险相关。

多效性基因介导精分与大脑结构的遗传共变

与3个MRI指标相关的多效性基因主要富集在三个遗传位置3p21、17q21、11p11。对于任何一个MRI指标，最强的位置富集都是3p21，这表明该遗传区域的基因对与精分和脑结构的遗传相关有着重要意义。

精神分裂症与大脑结构的遗传协变的临床诊断特异性

研究者使用与精神分裂症分析相同的方法和模型，对双相情感障碍、阿尔茨海默症和身高（作为非精神病表型）的大规模GWAS数据进行了类似的分析。他们发现与这些表型相关的基因与MRI指标的交叉较少，说明MRI指标与精神分裂症相关的基因与阿尔茨海默症或身高相关的基因大不相同。

大脑与精神分裂症表型之间的因果关系

通过双样本Mendelian随机化（MR）分析测试了大脑与精神分裂症表型之间的两个方向的因果关系：精神分裂症（暴露）导致大脑变化（结果），以及大脑变化（暴露）导致精神分裂症（结果）。结果显示，精神分裂症对皮层厚度、表面积或NDI的因果影响不显著，但大脑结构对精神分裂症的风险有显著的因果预测作用，尤其是V4和ProS皮层区域的表面积预测了精神分裂症的风险。

讨论

本研究发现与神经发育模型一致，该模型提出基因和早期环境因素扰乱大脑发育正常过程，包括突触连接和轴突投射的非典型形成，从而在成年大脑连接中产生解剖学上分布的效应，并使个体倾向于后来发展精神病性症状。

特别强调了某些染色体区域（如3p21、11p11和17q21）内高度多效应基因的位置富集。这些区域的基因与精神分裂症和/或大脑结构表型相关，提示这些区域可能对多种神经精神疾病的病理生理学有影响。

结果显示，与大脑结构和精神分裂症风险相关的常见遗传变异具有多效应关联。这些关联提供了强有力的证据，表明常见的遗传变异与大脑结构和精神分裂症风险之间存在多效应关联 。

通过对双相情感障碍、阿尔茨海默症和身高等其他疾病的类似分析，研究者发现与大脑结构的遗传协变对于精神分裂症比对于双相情感障碍、阿尔茨海默症或身高更强。尽管某些基因和位点与多种大脑疾病相关，但与大脑表型和精神分裂症风险的遗传关联在很大程度上是特定于每种疾病的。例如，17q21染色体区域与皮层表面积及精神分裂症和阿尔茨海默症相关，而3p21位点则与表面积及精神分裂症和双相情感障碍相关。

Mendelian随机化分析提供了一种方法来更直接地解决大脑表型与精神分裂症之间的因果关系问题。虽然研究没有发现精神分裂症对皮层厚度、表面积或NDI的因果影响，但发现了大脑结构对精神分裂症风险的显著因果预测作用，特别是V4和ProS皮层区域的表面积预测了精神分裂症的风险。尽管这些结果表明遗传上决定的后扣带皮层表面积的变化可能导致精神分裂症风险的增加，但这些MR分析仍有一定的限制，需要更多研究以整合罕见变异和多种SNP到基因映射方法，以更全面地探索大脑疾病在遗传上与大脑结构的关系。

综上所述，虽然这些发现为理解精神分裂症的遗传机制和与大脑结构变化之间的关联提供了新的视角，但还需要进一步的研究来探索这些关联的具体机制和潜在的治疗靶点。此外，本研究也存在一些局限性，包括限于常见变异的分析和特定的SNP到基因映射方法，以及对罕见变异和不同神经精神疾病的遗传关联的探索需求。