Can Dis | 黑色素瘤分泌的β淀粉样蛋白抑制神经炎症并促进脑转移

原创 图灵基因 图灵基因 2022-04-07 07:03

收录于话题#前沿分子生物学机制

一项新的研究发现，一项新的研究发现，在大脑中扩散和生长的黑色素瘤细胞分泌的β淀粉样蛋白几乎是扩散到身体其他部位的黑色素瘤细胞的三倍。研究人员表明，β-淀粉样蛋白是一种与阿尔茨海默病有关的蛋白质，它可以激活周围的星形胶质细胞——滋养神经元的星形细胞——为黑色素瘤细胞在大脑中扎根创造有利的抗炎环境。

作者证明，通过药物抑制β淀粉样蛋白可减少黑色素瘤向大脑的扩散。该研究表明，抑制神经炎症是控制脑转移的关键因素，并将β淀粉样蛋白确立为脑转移的潜在治疗靶点。

研究人员对从患者脑转移瘤中恢复的黑色素瘤的短期培养物进行了蛋白质组学分析，发现与扩散到身体其他部位的黑色素瘤细胞相比，这些细胞中与神经退行性疾病有关的蛋白质表达异常。

该研究结果于近期发表在《Cancer Discovery》杂志上，文章标题为“Melanoma-secreted Amyloid Beta Suppresses Neuroinflammation and Promotes Brain Metastasis”。

任何类型的癌症扩散到大脑都预示着毁灭性的后果。在常见的癌症类型中，近40%处于黑色素瘤晚期的患者会发生脑转移。黑色素瘤是色素细胞（黑色素细胞）皮肤癌的一种形式。

“历史上，这些（IV期黑色素瘤）患者被排除在大多数主要临床试验之外。尽管最近的试验数据表明，免疫检查点阻断对无症状黑色素瘤脑转移有一定的疗效，但有症状的黑色素瘤脑转移的患者基本上没有反应。这些患者，以及对免疫治疗无反应或产生耐药性的无症状患者，代表着未得到满足的临床需求，迫切需要新的治疗方案。”NYU Langone Health研究整合助理院长、病理学系教授、该研究的资深作者Eva Hernando博士说。

Hernando补充道：“人们对黑色素瘤脑转移的分子机制知之甚少。我们试图研究这些机制，希望更好地了解黑色素瘤如何在大脑中存活和生长，从而为这种毁灭性疾病提供新的治疗策略。”

研究小组发现，黑色素瘤细胞分泌的β淀粉样蛋白抑制了识别和攻击癌细胞的免疫反应。研究人员提出，β淀粉样蛋白将脑免疫细胞转变为免疫抑制模式，使癌细胞能够逃避免疫攻击。研究小组还表明，在小鼠模型中，使用β-分泌酶抑制剂LY2886721可降低β-淀粉样蛋白水平，从而使脑黑色素瘤转移的大小减少约一半。

“我们的研究揭示了肿瘤分泌的β-淀粉样蛋白在促进黑色素瘤脑转移瘤存活方面的意想不到的作用，并提出了一种对抗它的新方法。”Hernando说，“我们的研究结果表明，有可能重新利用抗淀粉样蛋白β药物——其中许多药物已经在人类阿尔茨海默病的大型临床试验中进行了广泛和安全的测试——用于治疗黑色素瘤脑转移。”

Hernando实验室的医学博士生、该研究的第一作者Kevin Kleffman说：“该领域已经开发出在临床试验中证明可以有效且安全地降低β淀粉样蛋白水平的治疗方法，但由于未知原因，该方法无法对抗阿尔茨海默病。考虑到这一点，我们的团队已经在动物研究中评估重新利用、经过测试的抗淀粉样蛋白β抗体是否可以预防或减少脑转移。下一步是结合免疫疗法，包括检查点抑制剂和抗淀粉样蛋白β疗法，以确保它们可以安全地一起使用。”

在当前的研究中，科学家们改进了标准方案，以获取脑黑色素瘤转移的更准确的蛋白质组图谱。例如，该团队在培养物中培养了从人类转移性脑肿瘤中恢复的细胞，时间很短，以防止它们与原始状态发生太多变化。然后，作者使用一种新的全细胞蛋白质组学测试测量了黑色素瘤细胞产生的蛋白质。

“据我们所知，我们的研究是第一次在脑转移领域采用这种策略。对不再含有正常脑组织的短期培养物进行蛋白质组学筛选的策略使我们能够确定，与脑和非脑转移样本中的神经退行性变相关的差异表达蛋白质代表了黑色素瘤细胞的适应性，而不是简单地检测脑转移样本中非黑色素瘤脑组织的脑蛋白。”Hernando说。

研究小组使用了24个在短期培养中生长的人脑和非脑黑色素瘤转移瘤，结果显示，大脑中的黑色素瘤细胞产生与阿尔茨海默氏症、帕金森氏症和亨廷顿氏症相关的蛋白质。

Hernando说，“我们对单个黑色素瘤相关的小胶质细胞和星形胶质细胞进行了定量3D免疫荧光检测。据我们所知，这项研究是首次在脑转移领域进行此项研究，并允许在体内建立关于黑色素瘤相关星形胶质细胞和小胶质细胞表型的具体结论，而不是从体外试验中推断出来。”

基于目前的研究结果，Hernando和她的团队将对β淀粉样蛋白进行进一步的临床前研究，包括在黑色素瘤脑转移的免疫活性模型中测试抗β淀粉样蛋白药物与免疫检查点抑制剂联合使用的安全性和有效性。他们还将探索神经退行性变和脑转移之间的潜在联系机制，以及黑色素瘤分泌的β淀粉样蛋白产生抗炎微环境的途径。

Hernando说：“研究可溶性β淀粉样蛋白在其他情况下是否也具有抗炎作用是很有趣的。这包括其他脑癌，如乳腺癌和肺癌脑转移和胶质母细胞瘤，以及非癌症脑环境，包括神经退行性疾病、中风、中枢神经系统感染和自身免疫性疾病。”

如果未来的研究显示可溶性β-淀粉样蛋白具有广泛的抗炎作用，那么这项研究将激发关于大脑病理学和治疗的新概念。