Mismatch-repair deficiency predicts response of solid tumors to PD-1 blockade，Science. 2017 July 28; 357(6349): 409–413. doi:10.1126/science.aan6733   IF：37.205

前言：肿瘤的免疫治疗最近大火，尤其是在黑色素瘤、肺癌等肿瘤中，免疫治疗的效果出奇的好。但是从肿瘤的整体来看，对肿瘤免疫治疗药物有反应的患者所占的比例却很低。那么如何在治疗前筛选出可能对免疫治疗药物敏感的患者是需要亟待解决的问题。因为免疫检查点药物是抑制PD-1和PD-L1的结合，所以目前有研究认为免疫组化检测肿瘤细胞PD-L1表达水平可以预测疗效，如果肿瘤细胞低表达PD-L1，则不建议用免疫检查点药物。2017年默克公司的免疫治疗药物keytruda，成为第一个被批准的用于跨肿瘤的治疗药物，药物适应症上写适用于MMR缺失的实体瘤。MMR成为预测PD-1治疗效果的标志物。本课题发表于science，可能为keytruda的适应症写入提供高级别证据。

一、从题目得到信息

MMR缺失预测PD-1抑制剂对实体瘤治疗疗效，要得出题目所述的结论，需要设计临床研究，根据入组标准选择实体瘤患者。关于新药临床实验的入组标准，推测多数新药临床实验都会选择所有目前治疗方案都无效的患者入组，所以如果证实新药有效，指南的推挤往往都不是一线方案，而是末线推荐。

根据MMR状态分组，分为MMR缺失组和MMR正常组，如何评估肿瘤的MMR状态，目前常用的检测方法为免疫组化检测MMR相关的重要蛋白表达情况。

药物干预和疗效评价：给予免疫检查点药物治疗，几个周期之后，利用RECIST标准评价化疗疗效，具体疗效分为CR、PR、SD、PD，以及客观缓解率ORR。次要终点甚至可以选用OS、DFS。

结果展示中，table 1：入组患者临床基线资料 ，Table 2：疗效评价结果、FIg 1：OS和DFS生存曲线

我能想到的数据结果图

以上结果太单薄，肯定发不了science，最好能有点分子机制的研究，肿瘤MMR缺失后如何诱导免疫检查点药物治疗效果。

阅读时需要关注以下几个问题：

1、入组标准是否是所有目前治疗都不管用的晚期患者？

2、检测MMR状态的方法？

3、实验结果如何展示，需要做什么图表？

4、是否有机制研究，及如何研究机制？

初步浏览论文摘要，基本和猜测的内容比较吻合，首先是选取12种肿瘤组织的患者，给予免疫检查点药物后，评价疗效和生存时间，然后选取一例治疗敏感的患者，从分子水平研究了初步机制。

如何评价患者MMR状态？

All enrolled patients had evidence of mismatch repair-deficiency as assessed by either polymerase chain reaction or immunohistochemistry. For most cases, germline sequencing of MSH2, MSH6, PMS2 and MLH1 was performed to determine if the mismatch repair-deficiencies were associated with a germline change in one of these genes (i.e., whether the patients had Lynch Syndrome) (table S2)

免疫组化检测MSH2、MSH6、PMS2和MLH1蛋白表达水平。若结果显示任一蛋白完全缺失，判读为dMMR，若无蛋白缺失，则判读为pMMR。

MMR状态检测方法：免疫组化和PCR结果

入组患者标准

All patients received at least one prior therapy and had evidence of progressive disease prior to enrollment.

所有入组患者之前都接受相关治疗，但一线治疗无效，疗效评估为进展的患者。最后共纳入12种肿瘤86例患者。所有患者经过检测都为dMMR状态。没有入组pMMR的患者作为对照组进行比较。

治疗效果如何评价

Seventy-eight patients had disease that could be evaluated by Response Evaluation Criteria In Solid Tumors (RECIST)

疗效评价标准为RECIST（V1.1）标准，实体瘤疗效评价标准。共有78例患者进行了疗效评价。剩余8例未行疗效评价？具体评价时间点确定？8例患者因为在治疗12周时，未进行影像扫描而不能评价疗效。

最重要的结果展示表格，客观缓解率53%、疾病控制率77%，完全缓解率达到21%！

如何展示图表

该研究是单纯描述性研究，没有对照组。入组患者基线特征表格并未列入正文，只是附表中可见。最重要的疗效表格列出作为table 1。但文章中图1是亮点，因为入组病例数并不是太多，所以每一个病例的数据都展示出来，而不是笼统概括为table 1。首先展示了入组肿瘤类别所占比例、然后用waterfall plot的形式展示每一个病例的最大直径测量值变化情况。用swimmer plot的形式展示每一粒患者的随访时间、用药、进展及死亡情况。同预期，作者也描述了PFS和OS的变化情况，分别对中位PFS/OS、一年PFS/OS等数据有详细描述。

B图为waterfall plot列出每一例患者瘤体最大直径和的变化情况，D图为swimmer plot列出每例患者的随访时间、用药情况、进展及死亡情况。

机制研究怎么做

We next sought to directly test the hypothesis that checkpoint blockade induces peripheral expansion of tumor-specific T cells and that mismatch repair deficient tumors harbor functional MANA-specific T cells.

机制假说：PD-1可以诱导外周血肿瘤特异性T细胞增生、dMMR的肿瘤组织内含有功能性MANA特异性T细胞。MANAs：mutational-associated neoantigen

MMR缺失在肿瘤中的流行病学

排名前五位的MMR容易缺失的肿瘤：子宫内膜癌、胃癌、小肠癌、结直肠癌和宫颈癌。

每种肿瘤中MMR缺失患者所占比例