NAT REV | 肿瘤内给药和肿瘤组织靶向的免疫疗法
原创 榴莲不酥 图灵基因 今天
收录于话题#前沿分子生物学机制
撰文：榴莲不酥
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亮点：
免疫检查点抑制剂和嵌合抗原受体T细胞正在彻底改变肿瘤学和血液学实践。目前的免疫疗法尚存在安全问题，可能需要使用次优剂量，甚至妨碍临床发展。将免疫细胞或免疫调节因子直接输送或引到肿瘤或淋巴结可能会克服这些问题。因此，肿瘤内给药和肿瘤组织靶向化合物是增加原位生物利用度和免疫疗法功效的有效选择。
2021年5月18日法国萨克雷大学的Aurelien Marabelle教授在Nature Reviews Clinical Oncology杂志上发表一篇名为“Intratumoural administration and tumour tissue targeting of cancer immunotherapies”的文章，论述了肿瘤内或肿瘤组织靶向免疫疗法的现状。试验通过免疫刺激性单克隆抗体或免疫细胞的瘤内给药不仅可以对注射的肿瘤发挥强大的作用，而且通常还可以对未注射的病变发挥强大的作用。另外，生物技术策略正被用于在肿瘤组织中实现更高功能浓度的免疫介质，具有广阔的应用前景。
众所周知，免疫和炎症构成的生理反应以组织局部的方式有效地发挥作用。全身性炎症通常是有害的，甚至会危及生命。因此，免疫反应通常通过产生特定的免疫球蛋白、组织T细胞的参与以及T细胞和抗原细胞的选择性迁移到受影响的组织，在感染处发挥最大作用。全身胃肠外治疗给药是药物开发中使用的常规方法，它可预测血清药理动力学以及所需基础设施简单性和广泛可用性，然而也存在诸多缺陷，如大分子和细胞从循环中渗透到实体瘤中通常是有限的，可能导致目标占用率不足；其次，全身用药通常会导致全身毒性，可能会妨碍最佳剂量的使用。重要的是，系统性体内平衡可以快速抵消免疫疗法的促炎或免疫刺激作用，从而限制它们的抗肿瘤活性。这些缺陷可以通过选择性增强肿瘤微环境免疫治疗药物的生物利用度来通过两种策略实现：（1）重复或连续直接瘤内给药（2）系统地施用药物，选择性地在肿瘤组织中积累或发挥作用。
图1：肿瘤内注射免疫疗法的优势和劣势
接下来，作者讨论到大多数器官使用图像引导注射进行肿瘤内给药是可行的，以这种方式施用的药剂首先扩散到整个注射区域，从而在局部达到非常高的初始浓度，然后随着时间的推移消散到体循环中。这种逐渐吸收到血液中可以具有药理动力学优势，允许更高剂量、更好的耐受性，重要的是肿瘤内给药还提供了可以接触肿瘤排出启动和维持抗肿瘤免疫反应淋巴结的优势，同样局部递送可以直接进入肿瘤组织内有组织的三级淋巴结构。使用各种靶向策略选择性地将全身性药物的生物分布集中到肿瘤，如免疫活性治疗剂可以与肿瘤细胞、基质细胞或恶性组织的细胞外基质中限制或富集的粘膜具有高度亲和力的分子结合。将这种方法与肿瘤内给药相结合，可以进一步提高局部生物活性浓度。
免疫细胞和非免疫细胞可以通过识别生物分子的受体检测是否感染，被称为病原体相关分子模式。这些模式识别受体（PRR）对于启动和维持先天性和适应性免疫反应至关重要。PAMP 的主要先天性PRR包括 Toll 样受体家族、细胞质 RNA 解旋酶的 RIG-I 样受体家族和环状GMP-AMP 合酶-干扰素基因刺激物系统。进化似乎塑造了对微生物的防御，以检测局部感染或组织损伤，从而防止全身感染。使用 PRR 激动剂的肿瘤内免疫疗法旨在通过模拟细胞内病毒或细菌的类型来诱导或增强肿瘤的局部炎症和免疫，这些微生物会引起细胞毒性 CD8+ T 细胞反应并刺激CD4+ T细胞产生IFNγ。
图二：肿瘤内免疫疗法积极临床试验的现状
肿瘤内的免疫疗法决定了肿瘤的治疗免疫根据其免疫特性选择治疗剂，局部免疫疗法可以通过两种途径实现：肿瘤内直接给药或者间接通过全身给药后选择性递送或激活肿瘤来实现，可以特异性地加强癌症免疫周期的每一步。重要的是，根据免疫疗法周期的第4步和第5步显示，局部免疫疗法需要通过循环重新分配效应免疫细胞或抗体，以对远处未治疗的病变和微转移产生远隔或麻醉反应。
图三：促进肿瘤内癌症免疫循环
最后，Aurelien Marabelle教授团队针对实体肿瘤有针对性的免疫治疗方法展开了论述。目前正在使用生物技术战略有选择地将免疫疗法瞄准肿瘤组织。一般来说，这些治疗方法利用TME某些分子的特殊生化和生物物理特征的选择性表达，将免疫治疗剂的生物分布或活性限制在恶性肿瘤组织，从而扩大治疗指数，这些新药包括双特异性生物制剂、抗体 Fab 片段、全抗体、DARPins、免疫细胞因子。CD3靶向双特异性抗体、肿瘤组织中积累或有选择地激活的其他免疫调节生物分子以及可能排出的淋巴结为目前的两种主要方法。
图四：针对实体瘤的免疫疗法的靶向方法
综上所述，Aurelien Marabelle教授团队讨论了肿瘤内给药和肿瘤组织靶向肿瘤免疫疗法，并描述当前肿瘤内或肿瘤组织靶向免疫治疗的前景。局部免疫疗法的疗效可能取决于操作者和原位递送的质量，新的局部免疫治疗方法和制剂正在改变我们对癌症的理解和治疗，并可能也将成为我们在肿瘤学中进行药物开发的新方式。
教授介绍
AurelienMarabelle是具有肿瘤学和免疫学专业知识的医学科学家，BIOTHERIS临床研究中心主任，致力于肿瘤内免疫治疗。巴黎萨克雷大学临床免疫学全职教授。在法国里昂国立高等师范学院和伦敦国王学院担任科学家，在法国里昂癌症中心担任临床医生，接受儿科血液肿瘤临床研究。获得加州斯坦福大学 Ronald Levy 教授实验室博士后研究奖金，研究克服免疫检查点靶向疗法耐药性的策略。是ESMO、ASCO、AACR、SITC和EATI的活跃成员，现任法国癌症免疫治疗协会主席。
参考文献
Melero I, Castanon E, Alvarez M, et al.Intratumoural administration and tumour tissue targeting of cancerimmunotherapies. Nat Rev Clin Oncol. 2021 Sep;18(9):558-576.
