缺失值填充在数据分析领域的预处理过程绕不过去的一个坎，蛋白质组学也不例外，简单记录下，可能有些地方有其特殊之处。
分析缺失值来源：完全随机缺失（MCAR，如质谱仪抖动，对数据影响无偏好性，均一分布），随机缺失（MAR，依赖于其他观测变量，如时间梯度越长采集越可能出现缺失值），非随机缺失（MNAR，依赖观测变量自身，如某些蛋白含量在仪器检测限以下）。一般我们默认缺失值属于MCAR或MAR机制类。
缺失值在蛋白质组数据中的表现形式：0，NA，NaN，Filtered等。
如果数据量多，缺失值比例少，认为删除所有缺失值对结果不会有影响，则可简单删掉。但数据中缺失值比例比较大时（如大于30%），不建议直接删除。
DDA labelfree一般较多，10%-50% 的缺失值。过滤标准不定，如一个蛋白中三个重复，2个有值，建议保留，1个有值，严格一点考虑过滤掉。
不建议用均值、中位值或最小值来进行填充。
常用方法：KNN，Sequential KNN，MI，RandomForest等，所有方法都是基于现有的数据来进行填充的。
KNN（K近邻）：常用于分类的监督学习方法，首先计算测试数据与各个训练数据之间的距离；然后按照距离递增关系进行排序；选取距离最小的K个点；确定前K个点所在类别的出现频率；最后返回前K个点中出现频率最高的类别作为测试数据的预测分类。
缺失值填充过程：先计算目标对象（含缺失值的肽段或蛋白）与其他对象之间的距离（一般默认为欧氏距离，其他对象是无缺失值的），再选择K个（预先设定）距离最近的对象，然后将对应位置的数值进行平均或加权，最后得到的数值用来表征该缺失值的大小。
impute::impute.knn(data, #矩阵
k=10, #预设近邻数，默认10
rowmax=0.5, #当某行的缺失值占比超过50%，则用整个样本的均值填充
colmax=0.8) #当任何一列中缺失值占比80%，计算终止并报错
- Sequential KNN（有序K近邻）：KNN方法的升级，一般用于处理缺失值比例高的数据。但缺失值如果太多了，不建议保留。
填充过程：首先根据数据中每个对象缺失值的比例进行排序（sequential），从比例最小的那个对象开始计算，对K个近邻的值进行平均或加权计算填充，这个填充后的对象也会加入后续其他对象缺失值填充的计算当中。
SeqKnn::SeqKNN(data, k=10)
- MI（多重插补）：细分的方法有很多，主要有三部分：一是
mice，将包含缺失值的原始数据集生成几个完整的数据集（3-10个无缺失值的数据集），再把所有填充值的平均值作为最终的填充结果；第二with，使用标准方法，如线性回归模型/广义线性模型等，对这几个完整的数据集进行统计分析（不是评价好坏）；第三pool，整合模型分析的结果，输出最终结果。
data(sleep,package="VIM")
# 1st
imp=mice::mice(sleep,
m=5, #生成完整数据集个数
defaultMethod="pmm", #填充方法
seed=1234) #保证重复性
# 2nd
fit=with(imp,lm(dream~span+Gest)) #选择线性模型对填充数据集分析
# 3rd
pooled=pool(fit) #整合最终结果
summary(pooled)
RF（随机森林）：将含有缺失值的数据按列分开，先用该列的均值进行填充，然后利用完整数据（相当于训练集）构建随机森林模型，最后利用该模型对含有缺失值的数据（相当于测试集）进行预测，并可对预测的结果进行评价。
没有哪种方法一定最好，具体问题具体分析。可以用几种方法填充后比较。也可用一些现有的工具评价，如NAguideR可比较评估23种缺失值填充方法，帮助我们从中选择最好的一种。
