PMID: 33313092
发表杂志：Ann Transl Med
知识点
- ferroptosis regulators：铁死亡调节因子，参与铁死亡过程，本文收集了先前报道的43个铁死亡基因。
- TCGA+GTEx：当正常样品较少时，TCGA与GTEx联合分析。
- gemcitabine resistance：选取GSE80617耐药数据集，检查铁死亡相关基因的表达差异，即可说明其与耐药反应的差异。
- Xc complex：胱氨酸/谷氨酸转体，又称System Xc-,包含SLC7A11和SLC3A2。铁死亡诱导剂erastin抑制System Xc-，阻碍谷胱甘肽（GSH）吸收，GSH又是GPXs必要的辅助因子，因此导致GPXs活性降低，细胞抗过氧化能力降低，脂质活性氧堆积，引起细胞氧化性死亡。
- GPX4：脂质过氧化过程的抑制蛋白，能降解小分子过氧化物及相对复杂的脂质过氧化物。是铁死亡诱导剂RSL3的靶蛋白。
PMID: 18181196
胰腺癌数据集
| Source | Accession | Platform | Number of cases | 备注 | Country |
|---|---|---|---|---|---|
| TCGA | PAAD | IlluminaHiSeq | 176T 4N | OS PFS | USA |
| GTEx | IlluminaHiSeq | 167N | |||
| GEO | GSE62452 | GPL6244 | 69T 61N | Affymetrix | USA |
| GEO | GSE15471 | GPL570 | 36T 42N | Affymetrix | Romania |
| GEO | GSE11838 | GPL6977 | Microarray | USA | |
| GEO | GSE32676 | GPL570 | 42T 7N | Affymetrix | USA |
| GEO | GSE41368 | GPL6244 | 6T 6N | Affymetrix | Italy |
| GEO | GSE43795 | GPL10558 | Illumina | South Korea | |
| GEO | GSE43288 | GPL96 | Affymetrix | United Kingdom | |
| GEO | GSE80617 | GPL13915 | 3resistance 1N | Human Oligo | Japan |
| GEO | GSE57495 | GPL15048 | 63T | OS | USA |
摘要
作者全面分析了43种铁死亡相关基因在31种癌症中的表达情况，发现绝大多数基因在胰腺癌中异常表达，特别是Xc复合体核心基因（SLC7A11和SLC3A2）和GPX4异常高表达。因此作者决定单独对PAAD进行分析，结果表明，铁死亡相关基因在PAAD中差异表达，且在gemcitabine组中高表达，GO和KEGG分析表明主要富集在铁死亡相关通路中，根据43个基因通过LASSO回归构建预后模型及Nomogram。
铁死亡是不是和免疫有关？面对这个问题，作者根据ssGSEA结果将样本分为3种免疫亚型，分析3种免疫亚型与铁死亡的关系，结果表明ALC3A2与免疫评分负相关，ACSL4与免疫评分正相关。随后作者根据Xc complex和ACSL4评分将样本分为4组，铁死亡越活跃，免疫活性越高，可能对抗肿瘤免疫效果越高。
整体思路
结果
1. 铁死亡基因（泛癌+PAAD）
Fig.2
Fig.6
2. 模型构建
Fig.3
3. 免疫分析
Fig.4
Fig.5
亮点
- 引入gemcitabine耐药表型，虽是用GEO的数据，但让文章增色不少。
- 分析Xc复合体/GPX4等铁死亡核心基因与免疫评分的关系，并根据Xc复合体/ACSL4分为4种类型。
当然，文章还可以增加一致性聚类， 模型构建后还进行药物敏感性、免疫反应方面分析。
参考链接：
胱氨酸/谷氨酸反向转运体的研究进展
铁死亡发生机制的研究进展
The role of ferroptosis regulators in the prognosis, immune activity and gemcitabine resistance of pancreatic cancer
