提到免疫，总会让人联想到由免疫失调引起的疾病，例如病毒感染，自身免疫病类风湿性关节炎，癌症等。实际上，机体的免疫应答受到严格的调控，并存在多种机制预防对自身蛋白的免疫反应。
在过去的 20 年中，已发现多种细胞外“检查点分子” (免疫检查点)，如 CTLA-4、PD-1、LAG-3、TIM-3，它们不仅调节 T 细胞对机体自身蛋白的反应，也在慢性感染和肿瘤中起作用。
图 1. 常见的免疫检查点刺激途径和抑制途径[3]
免疫检查点在机体内起着复杂的制衡作用，它们组成了维持自身耐受和协助免疫反应的抑制和刺激途径，刺激途径可促进 T 细胞的激活，以及效应、记忆和调节性 T 细胞反应。抑制途径则抑制 T 细胞激活，并具有调节炎症、耐受性和体内平衡多种作用。
T 细胞刺激途径和抑制途径取决于两种信号：
图 2. 已知检查点分子信号通路[9]
信号 1：抗原特异性信号，由肿瘤细胞或肿瘤浸润性APCs(抗原呈递细胞) 上的pMHC(主要组织相容性复合物) 呈递的肽抗原与 TCR 结合产生，将细胞外结合事件转化为高度协调的细胞内信号级联反应。
TCR 包含与配体结合的可变 TCRαβ 异二聚体，以及信号转导亚基 CD3γ、CD3δ、CD3ɛ 和 CD3ζ，它们包含基于免疫受体酪氨酸的激活基序 (ITAM)。pMHC 与 TCR 结合后，通过 Lck 诱导 CD3ζ 亚基的 ITAM 磷酸化，然后触发包括 ZAP70 活化和 LAT(接头蛋白) 的磷酸化信号转导事件，最终激活 ERK、JNK 等途径，并涉及到多个细胞过程，例如增殖、分化、运动、应激反应、细胞凋亡和存活。此时，T 细胞还需要第二种共刺激信号才能摆脱这种 T 细胞无能状态 (Anergy)。
信号 2：抗原非特异性信号，具体分为共刺激信号和共抑制信号，而免疫检查点又是重要的共刺激和共抑制受体/配体。
共刺激信号，以典型的 APC 表面配体 CD80 (B7-1)/CD86 (B7-2) 和 T 细胞表面的共刺激性受体 CD28 作用为例：CD28 与 CD80/CD86 结合产生，并激活共刺激下游通路如 PI3K/AKT，T 细胞被激活。T 细胞被激活后，机体会阻止 T 细胞持续活化。
同样，T 细胞活性减弱也受到两种信号的调控。一种还是上述的信号 1，另一种是共抑制信号，即当 T 细胞激活后，T 细胞开始表达共抑制信号，如 CTLA-4 和 PD-1。和 CD28 一样，CTLA-4 也结合 CD80 或 CD86，不过亲和力更高。CTLA-4 与 CD80 或 CD86 的结合能抑制共刺激，并阻止持续的 T 细胞活化，切断 TCR 和 CD28 下游信号通路。
和 CTLA-4 与 CD28 竞争模型不同，PD1 与配体 PD-L1 结合会直接抑制 TCR 受体信号。
具体来说，PD1 在 PD-L1 结合后，PD-1 细胞质尾部的两个酪氨酸残基也被磷酸化，SHP-2 (或 SHP-1) 被募集到 PD-1 的 ITSM (基于免疫受体酪氨酸的开关基序) 处，导致 TCR 和 CD28 近端信号分子 (如 ZAP70、PKCθ) 去磷酸化，最终抑制 TCR 信号以及共刺激下游信号传导，如 PI3K/Akt 和 Ras/MAPK/ERK 通路，导致糖酵解和氨基酸代谢的下调以及促进脂肪酸氧化。
图 3. PD-1 主要信号通路[7]
在癌症中，癌细胞通过不同的机制来逃避免疫监视，包括激活抑制抗肿瘤免疫反应的免疫检查点途径。例如，PD-L1 经常在肿瘤或肿瘤微环境中表达，以 PD-1/PD-L1 为靶标的抑制剂能使肿瘤部位的T 细胞恢复活力。
在过去十几年中，基于 PD-1/PD-L1 和 CTLA-4 开发的抑制剂已经在癌症治疗中取得巨大成功，如 PD-1 抑制剂 Nivolumab (纳武利尤单抗/纳武单抗)、Pembrolizumab (帕博利珠单抗) 和 CTLA-4 抑制剂 Ipilimumab (伊匹单抗)。因此，靶向免疫检查点可以说是免疫肿瘤学领域的革命性里程碑。
CTLA-4 和 PD-1/PD-L 是目前研究最广泛的抑制性检查点途径，通过阻断免疫检查点来治疗恶性肿瘤的研究已经扩展到 CTLA-4 和 PD-1/PD-L1 之外，如 LAG-3、TIM-3、TIGIT、VISTA、B7/H3 等抑制性检查点和 OX40、ICOS、GITR、4-1BB、CD40 等刺激性检查点的靶向药物正处于研发阶段。
图 4. 基于免疫检查点的联合治疗[9]
大量证据表明，在一些肿瘤和慢性感染中，多个免疫检查点分子在 T 细胞上共表达 (如 PD-1 常与其他免疫检查点分子的共表达)。因此，除了靶向单个的免疫检查点外，基于免疫检查点的组合治疗也显示出优越的抗肿瘤活性。例如，分子靶向疗法和靶向免疫检查点的组合治疗，在结直肠癌中 MEK 抑制剂 (如 Cobimetinib) 与 PD-L1 抑制剂联合治疗，在非小细胞癌中进行 KRAS 抑制剂 (如 AMG 510) 与 PD-1/L1 抑制剂联合治疗等。即使免疫检查点治疗显示出有效的抗肿瘤活性，但一些通过免疫检查点治疗介导的不良事件也不容忽视。
总之，随着新的免疫抑制剂，新的免疫检查点以及合理的联合策略的发现，免疫疗法将会带来更快、更好的癌症治疗效果。
小 M 的思考
尽管存在着争议，免疫检查点在抗肿瘤方向仍有着不可忽视的地位，并且被寄予厚望。其实，无论是免疫检查点疗法还是其他治疗技术的发现和发展，都代表着一种希望，相信随着科学不断的发展，终有一天，我们的研究人员能够攻克肿瘤这道难题。
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