“理想很丰满，现实很骨感”，这句网络流行语同样适用于科学界。理论上，γ-分泌酶抑制剂可以通过抑制β-淀粉样蛋白的生成，治疗阿尔兹海默症。然而事实却表明，这些在动物身上表现良好的抑制剂却未能造福患者，甚至于加剧病情发展。这是为什么呢？《Cell Reports》最新一篇研究给出了新的解释。
β-淀粉样蛋白（Aβ）是阿尔兹海默症一个重要的病理特征，是检测痴呆程度的一个重要指标，同时也是抗痴呆药物研发的一个热门靶点。理论上，γ-分泌酶可以通过抑制β-淀粉样蛋白的生成，从而治疗阿尔兹海默症。然而，事实却不尽如人意——近50个临床试验项目（旨在用γ-分泌酶抑制剂治疗阿尔兹海默症或者其他几种癌症）都失败了（除了两个正在进行中）。
近期，来自于日本大阪大学的科学家们发现，一些未能通过临床试验的γ-分泌酶抑制剂，例如礼来的semagacestat，并未像最初预期的那样发挥真正的抑制作用，反而易引发神经内Aβ蛋白的毒性累积。
他们通过一种原始的方法测量细胞内生成的γ-分泌酶，并证实这一方法可以用于筛选对于阿尔兹海默症真正有效的药物。
质疑
“通常，在老年痴呆的初期，大脑内就开始累积β-淀粉样蛋白。” 团队负责人、大阪大学副教授Masayasu Okochi表示，“β-淀粉样蛋白的产生依赖于γ-分泌酶的活性。”
Semagacestat是γ-分泌酶抑制剂的典型。然而，这一开始于10年前的临床试验最终却被提前终止，不仅仅是因为没有疗效，更糟糕的是试验组出现了更为严重的症状。这一结局让学界对β-淀粉样蛋白假说产生质疑。
为什么？
为了弄清楚这一“反差”，Okochi开始思考：semagacestat是否真的是γ-分泌酶抑制剂？
在最新的研究中，他和团队发现，semagacestat并不能真正抑制γ-分泌酶。
他们利用一种原始的方法检测分泌酶的直接产物——γ-byproducts，发现semagacestat能够增加γ-byproducts的产量。
这一结果粉碎了“semagacestat抑制分泌酶水解蛋白的能力”的观点。他们发现，β-淀粉样蛋白依旧会在神经元内累积，即便semagacestat确实能够减少一部分Aβ的分泌。
这些结果表明，semagacestat并不是分泌酶抑制剂。Okochi团队将其称为“假—分泌酶抑制剂” （pseudo γ-secretase inhibitor）。
新启示
这一发现提醒我们，依赖于β-淀粉样蛋白分泌（而不是γ-byproducts）断定一个药物是否具有疗效是不准确的。
研究人员在细胞膜上检测到γ-byproducts。他们推测，Semagacestat可能会阻止细胞膜释放γ-byproducts，但是却不能阻止γ-byproducts的产生。
Okochi表示：“我依然相信，通过抑制γ-分泌酶控制β-淀粉样蛋白的产生，是治疗阿尔兹海默症的一个正确方法。这一最新研究表明， 分子靶向治疗在转向临床研究之前，需要从各个角度进行彻底的检查。”他认为，γ-分泌酶的新功能需要进一步研究，这将有助于开发出真正治疗阿尔兹海默氏及一些癌症的药物。
来源：http://t.cn/RWsAstY
