自从1983年发现KRAS基因突变以来，研究人员一直致力于开发治疗癌症时针对这种蛋白质的新疗法。不幸的是，KRAS突变长期以来被认为是无法用药物治疗的，但最近KRAS靶向治疗领域取得了新突破。
MD安德森试验性癌症疗法部门和胃肠肿瘤学副教授Shubham Pant博士解释了KRAS基因突变在癌症中的作用，以及在开发KRAS抑制剂方面取得的进展。
Q：什么是KRAS?KRAS突变是如何引发癌症的?
在健康细胞中，KRAS起着“开关”的作用，能调节细胞生长。当KRAS传递信号时，需要与一种叫做GTP的分子结合，进入激活状态;当将GTP转化为GDP时，KRAS蛋白便会进入失活状态，停止传递信号。
然而，当KRAS基因突变时，其编码的KRAS蛋白便会卡在“开”的位置，让细胞不受控制地生长，并激活下游信号通路。这会使得细胞增殖失控，导致癌症生长、转移。
Q：KRAS相关癌症有多常见?与哪些癌症有关?
大约25%的肿瘤中存在KRAS突变，是最常见的致癌基因突变之一，常常诱发肺癌、结肠直肠癌和胰腺癌。KRAS导致了32%的肺癌、40%的结直肠癌和85%-90%的胰腺癌病例。在KRAS突变中，以G12C、G12D和G12R最常见。
Q：如何确定是否有KRAS突变?
我们可通过对肿瘤组织进行基因测序或借助液体活检来确定是否有KRAS突变。建议有KRAS突变的患者向肿瘤医生咨询专门针对这种突变的临床试验。
Q：为什么KRAS长期以来被认为“不可成药”?
通常在药物研发时，科学家会仔细观察一种蛋白质的形态，寻找能结合两个关键位点的化合物。那些有“深口袋”结构的蛋白分子是比较理想的，这样药物就可以进入其中，并与多个位点结合，从而发挥药效。
但由于KRAS蛋白体积小、表面光滑——就像一个闪亮光滑的球，其蛋白质结构缺乏缺乏传统小分子药物可以结合的“深口袋”结构，一度被认为“不可成药”。此外，它在激活状态下与GTP结合紧密，这增加了抑制激活的KRAS的难度。
过去我们还不能用药物靶向KRAS突变，但现在，新疗法使我们能直接阻断特定突变，如G12C。研究人员正开展相关临床试验，探索能否阻断下游信号通路(KRAS激活的MAPK通路)。
Q：针对KRAS突变，MD安德森有哪些研究?
KRAS可细分为多种类型的突变，如KRAS G12C、G12D和G12R。这带来了一个难题：你可以潜在地将所有这些突变分为不同的癌症，这些癌症可以用不同的靶向药物治疗。
MD安德森开展了许多针对KRAS的临床试验。其中一项试验旨在使用SOS抑制剂(目前有多个SOS抑制剂正在临床试验中，如BI1701963、BI3406、BAY-293)降低KRAS活化，基本上停止了KRAS的磷酸化，并阻止其进入激活的GTP状态。针对SOS和MEK的联合靶向疗法，已在临床前模型中显示出喜人的结果。目前，已在KRAS突变人群中开展该联合疗法临床试验。
MD安德森还将启动一项研究(属于胰腺癌“登月计划”)：通过将胰腺癌常见的致癌性KRAS G12D的siRNA与一种叫做“iExosomes”的工程化外泌体结合，来特异性靶向抑制KRAS G12D，从而治疗胰腺癌。外泌体这类微小颗粒通常是细胞间通讯的重要途径，但我们相信，如果把siRNA加入进入，或许能够选择性地直接靶向KRAS突变。
此外，目前MD安德森还有一项临床试验：将MEK抑制剂与羟氯喹联用，在晚期胰腺癌患者中阻断KRAS。MEK或ERK抑制剂单药治疗，在大多数KRAS突变患者中似乎无效。然而，在胰腺癌模型中发现，阻断MEK-ERK通路可以增加这些模型中的自噬信号通路。而羟氯喹作为自噬抑制剂，也可以在胰腺癌肿瘤模型中看到治疗反应。
Q：KRAS抑制剂的未来最值得期待的是什么?
过去十年，随着新靶向疗法的问世，用药物治疗KRAS突变已成为现实。通过结合KRAS的直接抑制剂和下游抑制剂，该领域正进入一个充满前景的创新临床试验时代，有望改善KRAS突变患者的预后和生存率。
好医友医疗网肿瘤精准医疗专家迈克尔·卡斯特罗博士(曾多年获评“美国顶级医生”)指出，已有多个在研KRAS G12C靶向药物在临床研究阶段表现亮眼，包括：Adagrasib(MRTX849)、Sotorasib(AMG510)、JNJ-74699157 (ARS-3248)、LY3499446以及泛KRAS 抑制剂BI 1701963。
最近，MD安德森癌症中心与Mirati治疗公司达成一项战略研发合作，以扩大两种在研强效、选择性小分子KRAS抑制剂——MRTX849、G12D抑制剂MRTX1133的适应症范围，评估其单药治疗或与其他药物联用的安全性和有效性。G12C、G12D是最常见的两种KRAS突变。
五年间，双方将针对多种实体瘤开展临床前及临床研究，包括非小细胞肺、胰腺癌、结肠直肠癌和妇科癌症。
KRAS靶向药已成功在望，期待它早日上市，造福更多难治性癌症患者。
参考来源：
haoeyou.com/druginfo/2021025922.html
