公元前280年，塞琉古一世去世后，安条克一世开始独自统治。
此时，亚历山大继业者战争已经持续将近100年。三大势力范围最终形成：托勒密二世统治下的埃及、南叙利亚及小亚细亚部分地区；安条克一世统治的原马其顿亚洲部分的塞琉古帝国；安提柯二世统治下的马其顿和希腊部分地区。
继业者战争终于宣告结束。但是，塞琉古王国的扩张与保卫之战却从没有停息。
安条克一世与凯尔特人之战
公元前279年，东欧的凯尔特人，也许是来自高卢，开始入侵希腊，安条克一世随后与凯尔特人签订互不侵犯条约，但两年后，两万名凯尔特人进入小亚细亚，骚扰塞琉古帝国。
公元前275年，安条克一世在战场上投入了印度战象，使得僵持的战争获得了转机，打败了侵入亚洲的凯尔特人——亦有称之为“加拉太人”的，使爱奥尼亚的希腊城邦免于加拉太人的侵犯，而得到"救星"的称号。
当加拉太人入侵时，安条克一世鼓励希腊人迁入帝国内，并在小亚细亚修建许多新城市，也在中亚修建城市(今梅尔夫)，重新命名为安条克，来防御帕提亚对帝国东部的威胁。
安条克一世与托勒密二世之战
而另一个与安条克一世竞争版图的对手来自埃及——埃及托勒密王朝托勒密二世。
公元前279年，埃及托勒密王朝托勒密二世侵占小亚细亚的米利都，公元前276年又入侵叙利亚北部。之后，安条克一世虽然一度把入侵者逐出，但是在托勒密二世与阿尔西诺伊二世结婚后，即公元前274年至公元前271年，托勒密王朝与安条克一世再度开战，即所谓第一次叙利亚战争。结果安条克一世被埃及国王托勒密二世打败。安条克一世被迫割让科里叙利亚，塞琉古帝国因此失去了米利都和腓尼基。安条克一世企图吞并比提尼亚的计划也没有成功。
安条克一世与帕加马王国之战
从前263年起，安条克一世与帕加马王国国王欧迈尼斯一世为争夺安纳托利亚而长期征战。
他在公元前261年靠近萨第斯的一次战役中阵亡，也丧失一些领土。
