①胰岛β细胞因为失去免疫耐受功能而导致自身免疫型的Ⅰ型糖尿病，但是其中的发病机制是不清楚的。
正常抗原受到刺激后会分泌抗体，这种应答是正常的，但是特定条件下，例如胰岛β细胞失去了这种免疫耐受功能，导致人体的免疫系统过度攻击胰岛β细胞，导致无法产生的胰岛素。
②作者已经证明了内质网分子伴侣葡萄糖调节蛋白94缺失会胰岛素原错误折叠、内质网应激和免疫蛋白酶体激活。 葡萄糖调节蛋白94是一种应激介导内质网的分子伴侣蛋白，协助蛋白的折叠，转运，分泌及降解。很多因素导致内质网应激后，出现分子伴侣的表达。
分子伴侣就是帮助蛋白进行正确折叠组装，但是不是最后功能结构中的部分，帮助蛋白质成熟，但是不行使功能。
内质网是核周围的细胞器，可以调节蛋白质的折叠、钙储存以及脂质和葡萄糖代谢有密切关系。分子伴侣就是帮助新的多肽折叠，防止蛋白质错误折叠。和拓扑异构酶解DNA螺旋过程是反过来的。分子伴侣就是让多肽正确复杂，是一个熵增过程。如果内质网中的多肽错误折叠或者不折叠就导致内质网应激现象。
胰岛素只有游离的具有一定活性，是含有51个氨基酸残基的蛋白质激素，由A和B两条多肽链经两个二硫键相连，如果二硫键断开，则失去活性。在β细胞内，前胰岛素原在粗面内质网会水解为胰岛素原，胰岛素原是86个氨基酸构成的肽链，所以最后在高尔基复合体进行剪切成胰岛素和C肽。
免疫蛋白酶体是真核细胞内的重要的蛋白质降解途径之一。可以降解错误折叠、突变或损伤的蛋白，最终调控蛋白质量和细胞的基本生命活动。可以降解80-90%的细胞蛋白，降解数千种短寿或者调解蛋白。它也是炎症调节的重要组成部分，在免疫细胞中的表达，可以更快参加应激反应。增加巨噬细胞，T细胞，B细胞或者其他免疫细胞释放细胞因子，同时这些细胞因子也可以增加蛋白酶体的表达。
所以作者通过前期研究发现，内质网分子伴侣葡萄糖调节蛋白94在胰岛素的形成过程中的作用，能够启动内质网应激和激活免疫蛋白酶体。
③作者提出科学假设，内质网中的胰岛素原折叠错误时候可能改变β-细胞主要组织相容性复合体I类分子和激活炎症小体，使β细胞对免疫攻击敏感。
MHC是一组编码动物主要组织相容性抗原的基因群的统称，特点是多基因和多态性，MHC可以T细胞表面的CD4分子识别，共同促进抗原提呈功能达到激活T细胞功能。
激活的免疫细胞攻击胰岛，导致胰岛损伤。
炎性小体主要指的就是多种蛋白质的一种复合体，这种炎症小体的概念是在2002年首次提出来，能够诱导一些病理性的细胞的死亡。炎症小体的活化还能够诱导细胞的炎症坏死。目前已经确定多种炎症小体参与了针对多种病原体的宿主防御反应。
内质网胰岛素原的折叠一旦发生错乱，就会激活免疫系统，使得胰岛β细胞受到攻击。这个过程作者提出假设是以MHC-1改变和炎症小体的激活有关。
④作者通过流式细胞仪评价大鼠各个组别的MHCⅠ表达情况，比较敲除GRP94，GRP94抑制剂组，GRP94正常表达组，IL-1β和干扰素处理后的INS-1E细胞中的MHCⅠ表达情况。
流式细胞术：对细胞或者亚细胞结构进行快速测定的细胞分析技术或者精确分选的技术。工作原理就是使悬浮在液体中分散的经荧光标记的细胞或微粒在稳定的液流推动装置作用下，依次通过样品池，同时由荧光探测器捕获荧光信号并转换成电脉冲信号，经过计算机处理形成相应的点图，直方图或者假三维结构图像进行分析。
作者通过比较抑制GRP94表达和正常组细胞的MHCⅠ多肽表达，从而定性判断内质网的胰岛素原错误折叠与MHCⅠ多肽有密切关系。
⑤通过高效液相色谱仪和质谱分析测定细胞液大鼠的MHCⅠ水平和含量
前面是流式细胞仪的定性分析，知道大概是哪一组的含量水平最高或者最低，接下来就是通过高效液相和质谱定量分析结果。
⑥通过western blot实验测定NLRP1、IκBα、IL-1β水平。
NOD样受体（NLR）家族是模式识别受体中数量最大、功能最复杂的一类，其通过不同成员来感应多样的抗原信号，进而形成炎症小体来活化机体免疫防御反应。NLRP1炎症小体也是人们发现的第一个NLR炎症小体，其突变常见于白癜风等皮肤免疫性疾病中。
IκBα在所有真核生物的固有免疫和适应性免疫中均发挥作用，介导了多种感染性疾病、免疫性疾病、肿瘤、基因病等的发生。
白介素IL-1家族主要与先天免疫有关。这种属于非特异性免疫，对几乎所有入侵的病原微生物都具有免疫应答作用。有超过95%的生物体利用先天免疫机制生存。与之相对应的是获得性免疫，需要依靠T细胞或B细胞对特定的一种或一类抗原产生作用，仅有不到5%的生物体依赖T细胞或B细胞功能。人体出现先天免疫，直接的表现为炎症，炎症是人体自我的防御机制，对抗外界刺激的反应过程。IL-1家族细胞因子与IL-1受体结合，导致炎症，在先天免疫中占主导地位，但IL-1家族也可以在获得性免疫中发挥作用。
通过免疫蛋白测定，测定相应蛋白的含量，评价出现的炎症反应。
⑦敲除GRP94的胰岛β细胞后，导致其中的MHCⅠ含量增加，IL-1β和干扰素处理后的组别也出现了同样的趋势。
在液质测定结果中也发现了MHCⅠ的肽段结果。发现在敲除或敲低GRP94和加入细胞因子组别中，液质裂解后得到的肽段更多，说明错误折叠的概率更大或含量水平增加了。
⑧显而易见，在敲除GRP94或者细胞因子处理后胰岛素原错误折叠的概率增加了。当敲除GRP94后，炎症小体NLRP1、IκBα表达上调了，促炎因子IL-1β水平却下降了，但是成熟的IL-1β分泌。
⑨所以结论就是通过改变β细胞中的GRP94表达后，改变了MHCⅠ表达，这个过程是通过激活炎症通路实现，说明胰岛素原的折叠过程可能是导致β细胞的免疫敏感性增加的重要原因。
⑩结论：具体过程就是GRP94的缺乏导致胰岛素原出现错误折叠，引发内质网应激现象，激活了炎症通路，组装蛋白酶体。增加了MHC-Ⅰ表达，这样CD8+更加容易识别并且攻击β细胞。同时形成GRP94-pi复合物，进入APC，增加了APC细胞分泌MHC-Ⅰ最终也CD8+更加容易识别并且攻击β细胞。
