UNIGE科学家已经发现，没有基因开关会导致胚胎发育过程中的畸形。
胚胎发育遵循微妙的阶段：为了让一切顺利进行，许多基因必须按照非常细致的计划和节奏协调其活动。这种精确机制有时会失败，导致或多或少致残畸形。通过研究参与下肢构建的基因之一Pitx1基因，瑞士日内瓦大学（UNIGE）的一个团队发现了该基因激活过程中的一个小干扰是如何起源于俱乐部脚的，这是一种常见的足部畸形。事实上，即使功能齐全的基因，如果没有一个基因开关，也无法正常工作。这些短DNA序列为将DNA转录到RNA提供了信号，对这一机制至关重要。当其中一个开关缺失时，基因活跃的细胞比例会下降，从而阻止下肢正常构建。这些结果可以在《自然传播》杂志上阅读，突显了迄今为止基因开关在发育障碍中的作用被大大低估了。
在胚胎发育过程中，数百个基因必须精确激活或抑制，才能正常构建器官。这种对活动的控制由短的DNA序列指导，这些序列通过结合细胞核中的某些蛋白质，充当真正的开/关开关。领导这项研究的UNIGE医学院遗传和发展医学系教授纪尧姆·安德烈解释说：“当开关打开时，它会启动基因转录为RNA，然后将其转化为蛋白质，然后可以执行特定任务。”“没有这一点，基因将持续打开或关闭，因此无法在正确的地点和正确的时间选择性地采取行动。”
一般来说，每个基因都有几个开关，以确保机制的稳健性。“然而，其中一个开关的丢失会产生后果吗？纪尧姆·安德烈实验室的博士后研究员、这项研究的联合第一作者Raquel Rouco说：“这就是我们想在这里以Pitx1基因为模型来测试的，Pitx1基因在下肢构建中的作用是众所周知的。”
导致俱乐部脚的细胞激活减少
为此，科学家使用遗传工程工具CRISPR-CAS 9对小鼠干细胞进行了修改，从而可以添加或删除基因组的特定元素。研究团队的博士生兼联合第一作者Olinpia Bompadre解释说：“在这里，我们删除了Pitx1的一个开关，名为Pen，并添加了一个荧光标记，使我们能够可视化基因激活。”“然后，这些改良细胞与小鼠胚胎细胞团聚，以便我们研究它们的早期发育阶段。”
通常，未来腿部约90%的细胞激活Pitx1基因，而10%的细胞不激活Pitx1基因。Guillaume Andrey解释说：“然而，当我们拆除Pen开关时，我们发现没有激活Pitx1的细胞比例从10%上升到20%，这足以改变肌肉骨骼系统的构造并诱发俱乐部脚。”事实上，非活动细胞的比例有所增加，特别是在下肢的不成熟细胞和不规则结缔组织中，结缔组织对建立肌肉骨骼系统至关重要。
许多基因中的相同机制
除了Pitx1基因和俱乐部脚外，UNIGE科学家还发现了一个一般原则，其机制可以在大量基因中找到。因此，有缺陷的基因开关可能是许多畸形或发育疾病的起源。此外，基因不控制体内单个器官的发育，但通常参与各种器官的构建。“非致命畸形，例如杆脚，可能是身体其他地方紊乱的指标，虽然不能立即看到，但可能要危险得多。如果我们能准确解释每个突变的作用，我们不仅可以阅读基因组中的信息，以找到畸形的根本原因，还可以预测其他器官的影响，这些影响将默默地发展，以便尽早干预，”作者总结道。
参考：“Pitx1监管景观1激活的细胞特异性更改2因失去单个增强器而导致”2021年12月13日，自然通信。
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