原创2017-09-19胡世红教授好医术心课堂
目的为了评价低密度脂蛋白（LDL）导致动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的临床和遗传学证据。
方法和结果我们通过评估遗传学研究、前瞻性流行病学队列研究、孟德尔随机研究和降低LDL治疗的随机试验的整体证据，评价了LDL与ASCVD之间的关系是否满足因果关系标准。在临床研究中，血浆LDL负荷通常通过测定血浆LDL-C水平来估计。罕见的引起LDL受体功能降低的基因突变可导致显著的LDL-C升高和剂量依赖的ASCVD风险增高，而罕见的导致LDL-C降低的突变与相应的ASCVD风险降低相关。对超过200项前瞻性队列研究、孟德尔随机研究和随机试验（这些研究纳入了200万以上参与者，随访超过2000万人-年，和超过15万次心血管事件）分别进行的汇总分析，证明血管床暴露于LDL-C的绝对幅度与ASCVD风险之间，存在显著一致的剂量依赖的对数线性关系；而这种效应看来随着暴露于LDL-C的持续时间延长而增强。自然随机遗传学研究和随机干预试验均一致证实降低血浆LDL颗粒浓度的任何机制，只要所达到的LDL-C降低与LDL颗粒数量相一致和没有相反有害的目标外作用，都应当与LDL-C的绝对降低和暴露于较低LDL-C的累积持续时间，成比例地降低ASCVD事件风险。
结论来自众多的和多项不同类型的临床和遗传学研究的一致性证据毫不含糊地确定了LDL导致ASCVD。
关键词：动脉粥样硬化，心血管疾病，低密度脂蛋白，孟德尔随机，临床试验，他汀类药物，衣折麦布，PCSK9，因果关系，推荐。
前言
ASCVD及其临床表现如心梗和缺血性卒中，是全球发病率和死亡率的首要原因。已经报道多种暴露与心血管事件风险增高相关。1目前，这些暴露得到最广泛研究的是LDL。多方面证据表明富含胆固醇的LDL和其他含载脂蛋白B的脂蛋白，包括极低密度脂蛋白（VLDL）及其残粒、中密度脂蛋白（IDL）和脂蛋白（a）[LP（a）]，直接涉及到ASCVD的发生。2
然而，尽管有这些广泛大量的证据，一些人仍表示对LDL与ASCVD发生之间因果关系的怀疑。3随着新型高效的降低LDL药物的可及性和另一些新的作用持续时间长的降脂药的研发，关于LDL是否引起ASCVD需要形成共识，以通告治疗指南和帮助形成监管当局批准新药的指导。
本共识声明，评估LDL因果关系情况两份中的第一份，评价来自遗传学、流行病学和临床干预研究的证据。第二份声明基于当前对ASCVD病理生理学的理解讨论LDL致病的证据。虽然我们的焦点是在LDL，但这并不降低其他含apoB脂蛋白对ASCVD发生的作用的重要性，也不排除超越胆固醇和apoB的LDL的脂质组和蛋白质组各个组成成分的致动脉粥样硬化作用。
大多数分析LDL对ASCVD发生致病作用的文献，倾向于引用个别研究或高选择性的一个小组的研究，通常没有对呈现的证据进行定量合成。4因此，为了避免这类选择偏倚，我们已经使我们的结论建立在对遗传学研究、前瞻性流行病学研究、孟德尔随机研究和随机化临床试验分别进行汇总分析得到的整体证据之上。这个证据基础包括了超过200项的研究，纳入了超过200万的参与者，超过2000万人-年的随访，和超过15万次的心血管事件。这些研究共同提供显著一致而明确的证据，证实LDL导致ASCVD，见表1。
动脉粥样硬化的病理生理学
启动ASCVD的关键事件是在偏爱斑块形成部位的动脉内膜内，含胆固醇丰富的apoB脂蛋白的储留和聚集。5-9值得注意的是，LDL和直径<70nm的其他含apoB的脂蛋白（包括VLDL及其残粒、IDL和LP（a））可自由地进出动脉内膜。9，10现今认为在生理水平的LDL-C[约0.5-1.0mmol/L(20-40mg/dl),通常为新生儿11和众多哺乳动物种类12的水平]，LDL颗粒储留的概率和发生动脉粥样硬化的风险是低的。6然而，因为LDL-C浓度增高超过这个水平，LDL启动储留的概率增高，并以一种剂量依赖的方式，导致动脉粥样硬化斑块启动和进行性发展。2这个主题将在第二份共识声明有关该主题中详细讨论。
标准根据欧洲心脏系统学会的质量标准经改良分级。
这些标准定义如下：
1级：证据和/或一般意见认为满足了因果关系标准。
2级：关于标准能否表明因果关系，证据有矛盾和/或意见不一致。
3级：证据或一般意见认为因果关系的标准未能满足。
胆固醇，LDL和LDL-C
“胆固醇”、“LDL”和“LDL-C”通常混用或换用，可能引起混淆。胆固醇是细胞膜的一种基本成分和胆酸及类固醇激素的一种前体。重要的是，外源性和内源性起源的胆固醇都主要通过血浆中含apoB的脂蛋白转运到外周细胞。在大多数人，LDL颗粒构成了空腹循环血中含apoB脂蛋白的约90%（图1）。然而，在临床实践中，血浆LDL水平一般不是直接测定的，而代之以根据其胆因醇浓度——LDL-C——在LDL颗粒中所含胆固醇总量的测定估算的。因此，计算的LDL-C已经成为评估心血管风险和评价随机化临床试验中治疗获益的焦点。
在大多数情况下，LDL-C浓度和LDL颗粒数量是高度相关的，因此，血浆LDL-C是LDL颗粒浓度一个良好的替代指标。然而，在某些（如代谢综合征、糖尿病和高甘油三酯血症）情况下，由于小而密的、胆固醇少的LDL占优势，血浆LDL-C和LDL颗粒浓度可能变得不一致，因此，血浆LDL-C可能不能准确地反映LDL颗粒浓度或其对心血管风险的影响。在这些情况下，直接测定LDL颗粒数量或apoB浓度（要认识到每一个LDL颗粒含有一个apoB分子）可能更准确地反映LDL对ASCVD的致病作用。在本共识声明中，我们通过严格评价临床证据，理解大多数临床研究一直使用LDL-C作为LDL浓度的一种估计，评价了LDL引起ASCVD的证据。
来自脂代谢遗传性疾病的证据
家族性高胆固醇血症（FH）是常染色体共显性疾病，通常由于LDL受体（LDLR）基因的功能缺失（LOF）突变，或较少见的，由于APOB基因的LOF突变，减少了含apoB的脂蛋白结合到LDL受体或PCSK9基因的功能增益（GOF）突变所致。无论潜在的基因缺陷如何，FH的特征是LDL-C水平显著升高和早发动脉粥样硬化，特别是冠心病。13，14
在大多数常见的FH类型中，LDLR基因突变导致LDL受体功能降低，引起循环中LDL颗粒浓度和由这些颗粒所携带的胆固醇（即LDL-C）显著升高。杂合子FH（HeFH）影响全球1：200至1：300的人口，15，16而未治疗时，其特征是LDL-C水平在4.5-12mmol/L的范围，并显著增高ASCVD风险。13纯合子FH（HoFH）是种一罕见得多的情况，其极端的表现型以出生时未治疗的血浆LDL-C水平通常超过13mmol/L和几乎普遍在童年或青少年早期发生ASCVD为特征。14虽然FH表现型的表达是可变的，但在HeFH和HoFH动脉粥样硬化的程度和心血管事件的风险与两者的绝对幅度和暴露于升高的LDL-C水平的持续时间是成比例的。15，17，18
图1 在血脂正常个体中，循环脂蛋白所含的载脂蛋白B（apoB）的相对浓度。apoB含量以nmol/L计算，使用500 000作为定义的分子量[即：低密度脂蛋白（LDL）100mg/dl或2000nmol/L、极低密度脂蛋白（VLDL）5mg/dl 或100nmol/L、中密度脂蛋白（IDL）残粒5mg/dl 或 100nmol/L和脂蛋白(a)10nmol/L*] *根据人群中位数。
在任何受影响的家族内，每一个儿童都有相等的、50%的随机概率遗传一种引起FH的突变。遗传了一种FH突变的家族成员，与其未受影响的成员相比，有显著升高的血浆LDL-C水平和相应的剂量依赖的终生显著升高的ASCVD风险，这一事实提供了强有力的LDL导致ASCVD的证据。19根据PCSK9的GOF突变引起LDL-C浓度显著升高和相应的ASCVD风险显著升高，而PCSK9的LOF突变引起LDL-C浓度降低和相应的ASCVD终生风险显著降低的补充观察，这一结论显著得到增强。20
来自前瞻性流行病学研究的证据
使用个体参与者数据对前瞻性观察性流行病学研究的几项大型汇总分析一致报道在暴露于血浆LDL-C水平绝对幅度与ASCVD风险之间，存在一种连续的对数线性关系。
新风险因素合作（ERFC）组报道了一篇汇总分析的结果。该分析纳入了68项前瞻性研究，共302 430例入组时没有血管疾病的个体参与者的数据，累积随访超过279万人-年，期间发生了8857例非致命性心梗和928例冠心病死亡。21在这些研究中，血浆LDL-C浓度与非致命性心梗或冠心病死亡呈对数线性相关。虽然作者报告了在主要分析中在非HDL-C浓度和冠心病之间的关系，但纳入这篇汇总分析中的所有研究都是测定总胆固醇、HDL-C和TG，并报告了以Friedewald方程估算的LDL-C浓度。ERFC作者指出，包括称之为非HDL-C、HDL-C和TG的任何回归模型，都是包括称之为计算的LDL-C、HDL-C和TG的一种简单的数学模型的重排。因此，在ERFFC分析中，根据分析中的定义，LDL-C的影响完全等同于非HDL-C对冠心病风险的影响。作者通过证明在涉及44 234例个体的8项研究亚样本中，直接测定的mmol/L的LDL-C对冠心病的影响与非HDL-C（和计算的LDL-C）的影响几乎是相同的，从而证实了这一事实。
同样，前瞻性研究合作组报告了一篇汇总分析。该分析纳入了61项前瞻性队列研究，共892 337例基线时没有心血管疾病的个体参与者数据，累积随访近1200万人-年，期间发生了33 744例缺血性心脏病死亡。该汇总分析报告了在血浆总胆固醇与缺血性心脏病死亡率之间，存在一种强烈的、逐级的对数线性关系。22重要的是，在有HDL-C数据的153 798例参与者的亚样本中，非HDL-C对缺血性心脏病死亡率的影响与mmol/L总胆固醇的影响几乎是相同的。
总之，前瞻性流行病学队列研究的汇总分析提供了连续而一致的证据，血浆LDL-C浓度与剂量依赖的增高ASCVD事件发生风险之间，存在强烈而呈对数线性相关的关系（图2）。
图2 在对孟德尔随机研究、前瞻性流行病学队列研究和随机试验进行的汇总分析中报告的LDL-C每单位变化与心血管疾病风险的线性关系。随着随访时间的延长对数线性关系的斜度增高，意味着LDL-C对心血管疾病的风险有一种病因性和累积性影响。成比例的风险降低（Y轴）根据对数等级，然后取幂并转换成百分数，被计算为1个相对风险（在孟德尔随机研究中，用比值比（OR）估计；或在前瞻性流行病学队列研究和随机试验中，用风险比（HR）估计）。纳入的汇总分析是从如下途径检出的：（1）MEDLINE和EMBASE，使用检索词：汇总分析、LDL、和“心血管或冠心病”；（2）参与检出汇总分析的列表；（3）来自GWAS联盟的公共数据；（5）通过与ESC共识专家组成员的讨论。我们纳入了可用的最近汇总分析，对使用个体参与者数据的汇总分析给予优先。试验词头语：AF/TexCAPS,空军/德克萨斯冠状动脉粥样硬化预防研究工作；ALERT,在肾移植中氟伐他汀评价；ALLHAT-LLT,降压和降脂治疗预防心脏发作试验-降脂试验；ALLIANCE,积极启动降脂治疗减缓新的心脏事件；ASPEN,在胰岛素非依赖的糖尿病中预防冠心病的阿托伐他汀研究；ASCOT LLA,盎克鲁斯堪的纳维亚心脏预后试验降脂组；AURORA,在规律透析治疗的患者中评价使用瑞舒伐他汀的研究：生存率和心血管事件评价；CARE,胆固醇和复发事件；CARDS,阿托伐他汀治疗糖尿病合作研究；CHGN,社区健康全球网络；4D,德国糖尿病透析研究；ERFC, 新兴风险因素协作；GISSI,意大利研究组关于链激酶急性心肌梗死的研究； HOPE, 心脏结局预防评价研究；HPS, 心脏保护研究； IDEAL, 通过积极降脂增强终点降低；IMPROVE-IT, 检验急性冠综合征患者的结局：维多灵（衣折麦布/辛伐他汀）与辛代他汀；JUPITER,在一级预防中使用他汀的理由：一项评价瑞舒伐他汀试验的干预试验；LIPID,用普伐他汀治疗缺血性疾病的长期干预；LIPS,氟伐他汀干预预防研究；MEGA, 日本成人一级预防组中高胆固醇的管理；POST-CABG,冠状动脉旁路移植术后；PROSPER, 普伐他汀治疗存在血管疾病风险的老年人；PROVE-IT, 普伐他汀或阿托伐他汀评价和感染治疗；SHARP, 心脏和肾脏保护研究；TNT,治疗达到新目标；WOSCOPS,西苏格兰冠心病预防研究。
来自孟德尔随机研究的证据
虽然在对前瞻性队列研究的汇总分析中，LDL-C与ASCVD风险之间的关系是很强的、逐级的和可重复的，但这些研究不是随机的，因此不可避免的易受混杂因素、反向因果关系和其他偏倚类型的影响。孟德尔随机研究将一种随机方法引入到观察性研究中，专门评价在一种暴露与一种后果之间观察到的关系是否可能为因果关系。23
已经报道在多种基因中的众多突变与较低的LDL水平相关。24，25这些突变每一种在一个过程开始时大致都是随机遗传的，有时称为孟德尔随机。因此，在这些基因之一遗传一个降低LDL-C的等位基因，是与随机分配到用一种降低LDL-C药物治疗是相似的，而遗传另一等位基因与随机分配到“常规治疗”是相似的。如果研究中的突变仅仅与LDL-C相关而与其他脂质或非脂质多向性作用无关，和如果分配真的是随机的话，那么，比较有和没有这样一种突变的人当中的ASCVD风险，就以类似于长期随机试验的方式，应当能提供较低的LDL-C水平对ASCVD风险因果关系的影响没有混杂的估计。26
孟德尔随机研究已经一致地证明了与较低的LDL-C水平相关（但与其他可能的ASCVD预测因素或中间体无关）的超过50个基因的突变，也与相应地降低冠心病风险相关，20，27-30因此，提供了强有力的证据，LDL与冠心病在病因上相关。其实，当每一种LDL-C突变的作用被划分为对抗冠心病的作用时，在LDL-C水平绝对变化幅度与冠心病终生风险之间，就存在一种连续的、剂量依赖的和对数线性的因果关系。28，30
图3 根据降低LDL-C的机制暴露于较低LDL-C的影响。A面板显示基因突变或结合编码当前可用的降低LDL-C治疗靶点的基因多种突变的基因评分的影响，调整了降低LDL-C 0.35mmol/L的标准降低，与由LDL受体基因突变介导的降低LDL-C的影响相比较。B面板显示主要通过LDL受体途径降低LDL-C起作用的当前可用的治疗的影响，调整到降低LDL 1mmol/L。A面板中自然随机基因的数据和B面板中来自随机试验的数据都提示LDL-C对心血管事件风险的影响，对于通过上调改变LDL-C的LDL受体（被用于临床医学中以估计LDL颗粒浓度的变化）降低LDL-C的任何机制引起的LDL-C每单位改变大致是相同的，与LDL颗粒浓度的变化可能是一致的。
而且，当调整了LDL-C的标准减量时，每一种与LDL-C相关的基因突变，LDL-C每降低1单位，对冠心病都有显著相似的影响，包括编码通常用于降低LDL-C的药物靶点【即3羟基-3甲基-戊二酰辅酶A还原酶（HMGCR），为他汀的靶点；尼曼-匹克C1样蛋白1（NPC1L1），为衣折麦布的靶点；前蛋白转化酶枯草溶菌素9型（PCSK9），为单克隆抗体alirocumab和evolocumab的靶点；见图3】 的基因突变，每单位LDL-C降低对冠心病风险都有一种显著相似的影响，没有任何作用异质性的证据（I2=0%）。28，30，31这种观察强烈意味着这些突变对冠心病风险的因果影响本质上完全是通过LDL介导的，因为涉及多种不同的降低LDL的生物学通路的众多不同基因的突变，如果每一种都对ASCVD的风险有定向连续的和定量相似的多向作用，这是难以置信的。
图4 原理图显示主要通过LDL受体通路上调LDL受体从而增加LDL清除起到降低LDL作用的所有治疗。
总之 ，涉及超过30万参与者和8万例冠心病的孟德尔随机研究的汇总分析提供了强劲的证据，LDL在病因上与ASCVD的风险相关，而LDL对ASCVD的致病作用在很大程度上独立于LDL被“降低”的机制。
来自随机对照试验的证据
也许因果关系最强劲的临床证据是由评价降低LDL-C的治疗对心血管事件影响的随机临床试验提供的（参考：图4显示了主要降低LDL-C的治疗干预的主要作用部位）。然而，重要的是要注意，任何既定的各项试验的解释都可能受到其设计的显著影响。一般来说，由于样本量小或累积的事件数量少，在治疗组间LDL-C浓度没有产生显著性差异而把握度不足的研究，和随访期短（2年或以下）的研究，更可能产生不能显示统计学上显著差异的结果。而且，一些降低LDL-C的治疗（如雌激素）还有增高ASCVD风险的不良影响，这可能削弱或消除降低LDL-C的临床获益。对这些个别试验的过度解释可能导致偏倚的结论。因此，我们注重来自对随机试验汇总分析的整体证据。
在一篇对26项他汀试验包括约17万个体参与者数据的汇总分析中，用他汀平均治疗5年,LDL-C每降低1mmol/L与主要心血管事件风险对数线性成比例地降低22%相关。32这种效果在治疗的第一年中稍弱，继而在随后治疗的每年中，LDL-C每降低1mmol/L心血管事件一致的、成比例的降低22-24%。33这种效果的幅度独立于基线LDL-C水平，在基线时原先有和没有心血管疾病的人中是相似的，在所有亚组研究中显著的一致。32，33因此，这篇汇总分析提供了强有力的证据，表明用他汀通过抑制HMG-CoA还原酶降低血浆LDL-C水平，可导致主要心血管事件风险与LDL-C绝对降低幅度成比例的、剂量依赖的降低（图2）。
图5 在所达到的LDL-C水平与绝对冠心病事件率或动脉粥样硬化进展之间的线性关系。A面板显示在随机化他汀试验中的绝对心血管事件率。B面板显示用血管内超声测得的动脉粥样硬化进展。在A面板中，在一级预防试验和在稳定性冠心病患者中进行的二级预防试验所达到的LDL-C 5年时与冠心病事件终点（致命性加非致命性心肌梗死、冠心病猝死）成比例降低相关，随时间呈假设的线性率。 一级预防和二级预防关系的趋势线几乎是重合的。 关键: p，安慰剂; a，除了IDEAL外的活性治疗组；s, 辛伐他汀； a, 阿托伐他汀; 和HOPE-3, r, 瑞舒伐他汀。 词头语： AFCAPS, 空军冠状动脉粥样硬化预防研究；ASCOT, 盎格鲁斯堪的纳维亚心脏结局试验；ASTEROID, 评估瑞舒伐他汀对血管内超声推导的冠脉斑块负荷影响的研究；CARE,胆固醇和复发性事件；CAMELOT, 氨氯地平与依那普利限制血栓形成发生的比较； HOPE, 心脏结局预防评价研究；HPS, 心脏保护研究; IDEAL, 通过积极降脂增强终点降低；ILLUSTRATE,使用冠脉超声评估通过抑制胆固酯转移蛋白和升高高密度脂蛋白，管理血脂水平的研究；JUPITER, 在一级预防中使用他汀的理由：评价瑞舒伐他汀试验的干预试验；LIPID, 用普伐他汀治疗缺血性疾病的长期干预；PRECISE IVUS,用胆固吸收抑制剂或合成抑制剂，经血管内超声评估斑块消退；PROSPER,普伐他汀治疗存在血管疾病风险的老年人；REVERSAL, 积极降脂治疗逆转动脉粥样硬化；4S 斯堪的纳维亚辛伐他汀生存率研究；SATURN, 通过血管内超声评价冠脉粥样斑块的研究：瑞舒伐他汀与阿托伐他汀的效果；STRADIVARIUS, 关于使用利莫那班减轻动脉粥样硬化发生的策略——血管内超声的研究；TNT,治疗达到新目标；WOSCOPS,西苏格兰冠心病预防研究 。
值得注意的是，在他汀试验中，在每个随机治疗组中观察到的每年绝对事件率与所达到的绝对LDL-C水平呈强烈和线性相关（图5A）。34在这些研究中，LDL-C和apoB浓度每mmol/L变化对心血管事件风险有极为相似的影响。因此，证实了LDL-C在大多数情况下是LDL颗粒数量的一个满意的替代指标。而且，对参与他汀治疗的患者，行冠状动脉内超声研究，已经一致证实在LDL-C水平达到约1.8mmol/L（70mg/dl）时，冠状动脉粥样硬化斑块容积的进展能显著受到阻止（图5B）35，36
重要的是，在大型随机化心血管预后试验中，非抑制HMG-CoA还原酶降低LDL-C的其他治疗，也已被证明能降低心血管事件风险。衣折麦布通过与NPC1L1转运蛋白结合抑制肠道的胆固醇吸收。37在纳入IMPROVE-IT试验的18 144例急性冠脉综合征患者中，用衣折麦布加一种他汀治疗，在试验过程中比他汀单药治疗，降低LDL-C水平0.40mmol/L，并与主要心血管事件成比例地降低6.5%相关。38来自SHARP试验的支持性证据是可用的，9270例慢性肾病患者，辛伐他汀加衣折麦布联合治疗与安慰剂进行了比较。联合治疗比安慰剂降低LDL-C 0.85mmol/L(33mg/dl)并降低了主要心血管事件17%。39在这两项试验中，所观察到的成比例风险降低的幅度，与预期在用他汀单药治疗时从LDL-C相似的绝对降低的临床获益是一致的。这些数据表明他汀和衣折麦布每降低1个单位的LDL-C，对心血管事件的风险有相同的治疗效果（图3B）。这些发现也与自然随机基因数据相一致，后者已经证明HMGCR和NPC1L1基因的突变，LDL-C每降低1个单位对心血管疾病的风险具有相同的生物学影响。31，40（图3A）。
此外，在纳入最近报道的FOURIER试验的27 564例心血管病参与者中，用PCSK9单克隆抗体evolocumal添加到他汀方案中治疗，在平均2.2年的随访期间，降低了LDL-C 1.4mmol/L(53.8mg/dl)，达到平均LDL-C水平0.78mmol/L(30mg/dl)，并降低了心血管死亡、心梗或卒中发生率20%。41，42当进行每年治疗分析时，与由胆固醇治疗试验合作组（CTTC）报道的用他汀治疗相比，evolocumal每降低LDL-C 1mmol/L，对多种不同的心血管风险几乎有相同的影响。31这些试验结果与最近的孟德尔随机研究的结果是显著一致的，后者表明PCSK9和HMGCR基因的突变，LDL-C每降低一个单位对心血管事件风险有几乎相同的影响，因此，可精确预测PCSK9抑制剂使LDL-C每降低一个单位，将能达到大致如他汀同样幅度的降低心血管事件风险。43FOURIER试验的结果与最近的GLAGOV试验的结果也是一致的。后者用evolocumal添加到他汀方案中治疗降低了LDL-C水平1.45mmol/L，诱导了斑块的消退，这似乎与所达到的绝对LDL-C水平直接成比例，即使在LDL-C水平低至0.95mmol/L(36.6mg/dl)时也是如此。44总之，这些研究结果强烈提示PCSK9抑制剂和他汀每降低LDL-C一个单位，在生物学上对心血管事件风险有相同的影响。
此外，在脂质研究临床冠脉一级预防试验中，用胆酸螯合剂消胆胺降低了LDL-C 0.7mmol/L并降低了心血管死亡或心梗相对风险19%。45同样，在手术控制高脂血症方案（POSCH）研究中，回肠旁路术降低了LDL-C 1.85mmol/L，并降低了心血管死亡或心梗相对风险35%。46在这两项试验中，所观察到的风险降低与用他汀治疗及他汀加衣折麦布联合治疗时观察到的LDL-C每降低一个单位，心血管风险成比例地降低是一致的（图2）。其实，在最近一篇对49项研究包括312 175例参与者和39 645次主要血管事件进行的汇总分析中，比较了9种不同类型降脂治疗的效果，这些降低LDL-C的治疗方法，LDL-C每降低1mmol/L，几乎都与血管事件成比例一致性降低20-25%相关。47这些发现与孟德尔随机研究的发现是一致的，证实降低LDL-C的获益看来独立于LDL-C被降低的机制（图3）。
对此发现的一个显著例外是胆固醇酯转移蛋白（CETP）抑制剂的作用。在最近报告的ACCELERATE试验中，CETP抑制剂加一种他汀与他汀单药治疗相比，降低了LDL-C 0.75mmol/L，但没有降低心血管事件风险。48迄今，对此发现我们缺乏一种机械的解释，但是用evacetrapib由于收缩压平均升高了1.5mmHg和/或可能HDL表型功能障碍导致对冠心病的不良影响可能构成了促发因素。此外，当CETP抑制剂加到他汀方案时，CETP抑制剂降低LDL颗粒的作用似乎变弱，于是测定的LDL-C与apoB降低之间不一致。48正在进行的纳入30 000人的、用CETP抑制剂anacetrapib的REVEAL试验，将提供将CETP抑制剂加到他汀方案对心血管事件风险影响的更明确的证据。
因果关系的标准
在这篇综述中讨论的对证据的严格评价证明，在血浆LDL-C浓度和ASCVD风险之间的关系，满足因果关系的全部标准（表1）。49其实，前瞻性流行病学研究、孟德尔随机研究和随机干预试验都证明，在暴露于LDL-C绝对幅度与ASCVD风险之间，存在一种显著一致的、剂量依赖的对数线性关系，并共同证明LDL-C对ASCVD风险的影响随着暴露时间的延长而升高（图2）。在多方面证据之间的这种一致性，最突出的是在没有偏倚的自然随机遗传数据与众多随机试验使用多种不同药物降低LDL-C结果之间的显著一致性，提供了压倒性临床证据，LDL导致ASCVD，而降低LDL-C就降低心血管事件风险。
暴露于LDL对ASCVD累积影响的证据
孟德尔随机研究表明长期暴露于较低的LDL-C，LDL-C每低一个单位，当与生命晚期动脉粥样硬化发生后才启动他汀短期治疗相比，可使心血管疾病成比例地降低60%。28这一发现表明，LDL对ASCVD风险的致病作用是由暴露于LDL-C的绝对幅度和累积持续时间决定的。这一发现与WOSCOPS试验长期随访随时间观察到的获益增加是一致的。50
表2 基于治疗前LDL-C、LDL-C降低的绝对幅度和治疗的总持续时间，预期成比例的风险降低
治疗推荐：LDL-C 每降低1单位预期的临床获益，表达为预期成比例的风险降低(%)。成比例的短期风险降低是基于经过5年，LDL-C每降低1 mmol/ L，预期风险降低22%，根据随机化试验估计或按照[(1-0.78 (LDL-C绝对降低mmol/L))\u0003100]计算。长期风险的成比例降低是基于经过40年暴露，LDL-C每降低1 mmol/ L，根据孟德尔随机研究的估计和按照[(1-0.46 (LDL-C绝对降低mmol/L))\u0003100]计算，预期风险降低54%。对于任一特定治疗持续时间LDL-C每降低1mmol/L预期的成比例风险降低，按照 [(1-e(-0.249 þ (治疗的年数 - 5) \u0003 (-0.0152)))\u0003100]计算。
ASCVD=动脉粥样硬化性心血管病疾病。
表3 基于基线心血管病绝对风险和治疗前的LDL-C，降低LDL-C治疗5年，预期的短期绝对风险降低和需要治疗的例数
治疗推荐：LDL-C每降低1单位预期的临床获益。成比例的短期风险降低是基于经过5年，LDL-C每降低1mmol/L预期风险降低22%， 根据随机化试验估计和按照[(1-0.78 (LDL-C绝对降低 mmol/L))\u0003100]计算。绝对风险持续时间按照[ARR = Column 1 - Column 5]，和需要治疗的例数按照 [(1 \u0004 ARR) \u0003 100]计算。
CVD=心血管疾病； ASCVD=动脉粥样硬化性心血管疾病； ARR=绝对风险降低； NNT=需要治疗的例数
表4基于基线心血管病绝对风险和治疗前的LDL-C，降低LDL-C治疗（或暴露）30年，预期的长期绝对风险降低和需要治疗的例数
治疗推荐：LDL-C每降低1单位预期的临床获益。成比例的长期风险降低是基于经过40年暴露，LDL-C每降低1mmol/L，预期风险降低54%，根据孟德尔随机研究估计和按照[(1-0.46 (LDL-C 绝对降低 mmol/L))\u0003100]计算。绝对风险降低按照[ARR = Column 1 - Column 5]，需要治疗的例数按照[(1\u0004ARR) \u0003100]计算。
CVD=心血管疾病； ASCVD=动脉粥样硬化性心血管疾病； ARR=绝对风险降低； NNT=需要治疗的例数。
因为LDL-C对ASCVD风险的影响看来是因果性的并随时间推移累积的，故比当前推荐的更早地降低血浆LDL-C水平，可能引起比在短期随机试验中明确的更大比例的终生ASCVD风险降低。综合来自孟德尔随机研究和随机试验可用的证据表明，LDL-C每降低1mmol/L，治疗的第1年可降低ASCVD相对风险约10%，治疗的第2年可降低约16%，治疗的第3年降低约20%，推测与任何潜在的斑块负荷稳定相关。33那么，在第3年后每年治疗预期LDL-C每降低1mmol/L，可使ASCVD进一步成比例降低1.5%(表2-4)。因此，用降脂药治疗5年，LDL—C每降低1mmol/L应能降低ASCVD相对风险约20-25%，而治疗40年（或大致相当于暴露于较降的LDL-C40年），预期LDL-C每降低1mmol/L将降低ASCVD约50-55%（图2）。
治疗的推荐
证据明确表明通过提高肝脏LDL受体数量能降低ASCVD（图4）。因为降低LDL-C，每单位LDL-C的绝对降低，应当对ASCVD的风险有恒定的影响，还因为LDL-C对ASCVD风险有因果和累积的影响，那么，一个人能从降低LDL-C预期的成比例的风险降低，将取决于其基线LDL-C水平、LDL-C降低的绝对幅度和降脂治疗的持续时间。同样，一个人从降低LDL-C能预期的绝对风险降低，将取决于其基线的ASCVD风险水平、基线LDL-C水平、LDL-C降低的绝对幅度和降脂治疗的持续时间。
表2-4提供了基于一个人的基线ASCVD风险、基线LDL-C和降脂治疗持续时间，通过降低血浆LDL-C浓度所能达到的潜在临床获益的估计，表达为预期成比例的和绝对的风险降低。医生可利用这个信息与其病人讨论关于根据LDL对ASCVD风险的病因作用、降低LDL-C的潜在获益。
暴露于LDL对ASCVD致病作用的其他影响
除了LDL外，业已报道很多其他的暴露也是与ASCVD风险相关的，包括收缩压升高、糖尿病和吸烟。1孟德尔随机研究和随机试验的汇总分析都证明了跨越各种不同水平的风险因素，LDL-C的变化对ASCVD风险都有非常一致的成比例的影响。因此，无论其他风险因素存在与否，一个既定的LDL-C的绝对降低，与ASCVD风险同等成比例的降低相关。然而，因为与较少风险因素的人相比，有更多风险因素的人有更高的ASCVD绝对发生率，一般来说，对于风险因素数量增多的人或在心血管疾病风险较高的人中，LDL-C每降低1mmol/L，恒定的成比例的风险降低将转化成更大的绝对风险降低。
最后，一个重要的进一步研究的领域是识别最可能从降低LDL-C治疗获益的人。LDL将被保留在动脉内膜，导致动脉粥样硬化斑块发生和生长的概率，随着循环LDL颗粒浓度增高而增高。6由于LDL颗粒的储留是一种概率事件，因此，人们可以预期有相似LDL-C水平的人，将有一个潜在动脉粥样硬化斑块负荷的分布。遗传因素可能影响一个人的动脉内膜内或多或少地储留LDL-C，或影响LDL颗粒储留的程度，激发影响斑块生长率和斑块破裂倾向的炎症过程或氧化改变。
其实，在GWAS中，与ASCVD最强相关的很多基因突变是为动脉壁成分编码的基因，它可改变对储留LDL的易感性或改变对动脉壁内聚集LDL的反应。27这种假设与对他汀试验汇总分析的结果是一致的，后者报道基因ASCVD风险评分最高三分位的人，与基因风险评分最低三分位的人相比，LDL-C每降低1mmol/L可使心血管事件风险有更大比例的降低。53在这项研究中采用的基因评分可能纳入了引起对储留LDL颗粒更易感的变量。识别影响内膜内储留LDL颗粒概率的基因和其他因素，是正在研究的一个活跃领域，通过识别对LDL-C不良影响易感的人，因此，也最可能从降低LDL-C治疗获益的人，最终可能有助于心血管病预防的个体化。
方框1 作为ASCVD一种致病因素的LDL：关键含义
结论
总之，在此讨论的来自遗传学研究、前瞻性流行病学队列研究、孟德尔随机研究和随机化试验的强烈而一致的证据，得到了呈现在关于LDL因果关系的第二个共识声明中的机械证据的支持，明确了LDL不仅仅是风险增高的一种生物标志物，而且也是ASCVD病理生理的一种因果关系。这个结论的关键内涵列于方框1。
参考文献：略
