Nature | 重新优化突变负荷指导免疫治疗决策

原创 三千 图灵基因 2023-01-05 09:55 发表于江苏

收录于合集#前沿分子生物学机制

撰文：三千

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亮点：

通过与肿瘤/非肿瘤组织配对测序结果对比发现，因为不正确地将胚系突变指定为肿瘤突变，仅肿瘤组织测序分析大大高估了TMB，特别是非欧洲血统的患者。基于回归分析，提出了一种以遗传特异性的方式重新校准肿瘤检测组的TMB值的方法。

2022年12月19日，美国德克萨斯州休斯顿贝勒医学院的Christopher I. Amos和Chao Cheng在Nature上发表了一篇名为“A refined use of mutations to guide immunotherapy decisions”的文章。研究表明，仅肿瘤组织分析大大高估了TMB，特别是非欧洲血统的患者。应使用肿瘤/非肿瘤组织配对测序小组进行评估或者用遗传特异性方式重新校准TMB值。

免疫疗法利用免疫系统靶向肿瘤细胞，可用于治疗几种类型的癌症。该疗法针对“免疫检查点”蛋白，如PD-1蛋白，可以抑制免疫反应。然而，免疫检查点抑制剂(ICIs)的治疗只对一小部分人有效。Nassar等人在《癌症细胞》上发表论文，阐述了如何更准确地评估患者是否适合使用免疫疗法。

肿瘤突变负荷(TMB)的定义是每百万个DNA碱基中基因组蛋白质编码区(外显子组)中体细胞突变的数量(出生后发生的体细胞突变)。通常，TMB与对ICIs的关联性在某些类型的癌症中较好，如黑色素瘤和肺癌。对于一种特定类型的癌症，TMB高的肿瘤比TMB低的肿瘤更有可能对ICIs产生反应。高TMB意味着产生了许多异常蛋白质，这些蛋白质可能被免疫系统识别并引发抗癌反应。一项针对抗PD-1抑制剂pembrolizumab的临床研究报告称，在外显子区TMB≥175的人群中，客观缓解率(对应于肿瘤大小的减小)为31.4%，而TMB＜175个的人群中，客观缓解率为9.5%。TMB的预测价值独立于其他相关因素，如蛋白质PD-L1的表达、肿瘤类型和微卫星不稳定性。

Nassar等人针对已知具有与癌症有关变异的基因来进行测序分析，研究了遗传演化对特定基因组区域测序中获得的TMB估计值的影响(图1)。对两组患者的组织进行了TMB评估：一组来自Dana-Farber癌症研究所(DFCI )，患有七种实体瘤中的一种且已经扩散到其他部位，接受针对PD-1、PD-L1或CTLA-4的抗体治疗；另一组来自纪念斯隆-凯特琳癌症中心(MSKCC )，包括1898名患有非小细胞肺癌(NSCLC)的个体，也已接受ICIs治疗。使用Oncopanel(一种基于小组的靶向测序分析)，通过仅肿瘤组织测序和肿瘤/非肿瘤组织配对测序两种方法来评估这些样品的TMB。此外，还分析了一个单独的466人的组，包括327名非小细胞肺癌患者(其中234人接受过ICIs治疗)和139名其他癌症患者。

图1 通过识别肿瘤突变指导治疗方案

与肿瘤/非肿瘤组织配对测序的金标准结果相比，因为不正确地将胚系突变指定为肿瘤突变，仅肿瘤测序结果大大高估了TMB，尤其是在非欧洲血统的人群(本研究中为非洲裔美国人或亚洲人)中。DNA测序可鉴定出肿瘤样本基因组中的体细胞和种系突变。在肿瘤/非肿瘤配对测序组中，可以通过去除非肿瘤样品中的突变来排除种系突变。仅肿瘤测序组中识别的突变，可以参考遗传变异数据库来过滤种系突变，但这个过滤步骤对来自欧洲血统的样本较有效，这是因为参考基因组的遗传情况偏向欧洲血统较多。

与欧洲血统的人相比，非欧洲血统的人的肿瘤往往有更多的基因变异，将肿瘤组和肿瘤/非肿瘤配对组的TMB值相比较发现，非欧洲血统的人的TMB差异明显高于欧洲血统的人。Nassar和他的同事们基于回归分析开发了一种分析方法，用遗传特异性的方式重新校准肿瘤的TMB，能够在有或没有相应非肿瘤样本的情况下通过来自多基因测序评估TMB，新校准的TMB被称为TMB-c。当使用仅肿瘤测序数据时，DCFI组中43.6%的非洲裔美国人和37%的亚洲人的肿瘤被错误地归类为TMB高，明显高于欧洲血统人群的相应错误值(21%)。经过重新校准，比例将分别降至23%和17%。

对于已接受ICIs治疗的人来说，TMB-c提供了更准确的生存时间预测。MSKCC组中的非小细胞肺癌患者被分为三组:真正的TMB-低(TMB小于10，TMB-c小于10)，真正的TMB-高(TMB大于10，TMB-c大于10)和虚假的TMB-高(TMB大于10，TMB-c小于10)。真实TMB高组的个体在ICI治疗后的存活时间明显长于其他两组，而虚假TMB高组和真实TMB低组的个体预后较差。在DFCI和MSKCC组中，TMB-c较高的欧洲人比非欧洲人的生存期更长。

教授介绍

Christopher I. Amos，美国德克萨斯州休斯顿贝勒医学系临床和转化研究所所长兼医学教授，曾获2020年美国癌症研究协会(AACR)授予的美国癌症协会癌症流行病学和预防卓越研究奖。利用方差分量和强连锁方法研究复杂疾病(如癌症)的病因学性状分析，Amos开发的方法得到了广泛应用和高度重视，它们不需要指定遗传模型，更容易用于研究遗传和环境因素相互作用导致的常见疾病。Amos被誉为全基因组分析领域的领导者。

参考文献

1.Chao Cheng, Christopher I. Amos. A refined use of mutations to guide immunotherapy decisions.Nature 612, 639-641 (2022).