编者按：6月Hepatitis B Foundation网站乙肝新药表单更新迟滞，为帮助大家更准确地获取全球乙肝新药最前沿信息，肝霖君查询各大药企官网更新的产品管线信息和相关网络资料以及EASL2022大会摘要中的乙肝新药报道做了系统地整理，并汇总了慢乙肝新药与新药联合、新药与现有药物联合治疗的临床研究进展。
本期表单更新有：新增处于临床I期的进入抑制剂HH-006、衣壳抑制剂RO7049389、HEC121120，新增处于临床前阶段的衣壳抑制剂AMS-I-1274、ATI-1428、ATI-1645、TCR双特异性抗体以及FXR激动剂HEC96719。新药联合治疗的探索明显加速，包括新药与新药联合、新药与现有药物的联合。许多新药单药在I期或II期研究中未达到主要疗效目标，企业便积极开始了不同联合治疗方案的探索。这也将是未来乙肝全面临床治愈的必要策略。
新药相关联合用药临床研究汇总
部分新药进展
01 HH-006
HH-006是华辉安健（北京）生物科技有限公司开发的皮下注射抗HBV/HDV候选药物，与HH-003具有相同的作用靶点。HH-006可直接阻断乙肝病毒与牛磺胆酸钠共转运多肽（NTCP）受体的结合，抑制乙肝病毒进入肝细胞。目前，HH-006已在澳大利亚启动I期临床，并已完成首例受试者给药。该项随机、双盲、安慰剂对照试验旨在评估HH-006在健康志愿者中的安全性、耐受性和药代动力学特征。
02 RO7049389
RO7049389是罗氏公司开发的一种核心蛋白变构调节剂（CpAM），I期临床数据显示 RO7049389 + PEG IFNα + NA 能显著抑制慢乙肝患者的病毒活性，有效降低初治患者的HBsAg水平，对于基因型C型患者也有很好的治疗效果（相关链接）。
03 HEC121120
HEC121120是广东东阳光药业开发的一款小分子核衣壳抑制剂，目前I期临床正在进行中（登记号：CTR20201605）。临床前研究显示在体外细胞实验和体内小鼠模型中均能有效抑制HBsAg、HBeAg以及HBV DNA水平。
04 AMS-I-1274
AMS-I-1274是AM Sciences通过高通量筛选发现的一种新型II类口服活性衣壳组装调节剂，目前处于临床前研究阶段。AMS-I-1274能有效抑制病毒复制，在HBV感染PBX小鼠模型中，每天两次口服50 mg/kg AMS-I-1274治疗42天可使血清HBV DNA水平降低3.49 log10。在啮齿动物和非人类灵长类动物中的PK研究显示良好的全身暴露量和高口服生物利用度。
05 ATI-1428和ATI-1645
ATI-1428和ATI-1645属于第四代II类衣壳组装调节剂（CAM），由Antios Therapeutics公司2021年11月从San Raffaele Hospital (OSR)、Istituto Nazionale Genetica Molecolare (INGM) 和 IRBM/Promidis收购获得，目前均处于临床前研究阶段。ATI-1428和ATI-1645源自一种新型化学骨架，在HBV感染小鼠模型中可防止空衣壳的异常堆积和相关T细胞介导的肝损伤。
06 TCR双特异性抗体
Lion TCR公司公布了一款靶向HBV的TCR双特异性抗体，开发用于治疗慢性乙型肝炎，目前处于临床前阶段。
07 HEC96719
广东东阳光药业有限公司自主研发的FXR激动剂HEC96719之前正在开发用于非酒精性脂肪性肝炎（II期），在2022年欧肝会上，研究人员首次公布了HEC96719针对乙肝病毒的临床前研究数据：HEC96719在HBV感染的PHH模型中具有显著的抗病毒活性，其对HBV DNA、HBeAg、HBsAg和HBV RNA 的平均EC50值分别为< 0.001 μM、0.001 μM、0.003 μM和< 0.001 μM；在AAV/HBV小鼠模型中，HEC96719呈剂量依赖性地降低HBV相关疗效指标，治疗56天后0.5 mg/kg剂量组血清HBV DNA、HBeAg、HBsAg平均降幅分别为0.51 log、0.30 log、0.26 log，而2 mg/kg剂量组分别为1.34 log、0.50 log、0.61 log。
08 GSK3228836+GSK3965193
Bepirovirsen（GSK3228836, GSK836）是葛兰素史克研发的一种反义寡核苷酸药物，GSK3965193是葛兰素史克研发的一种非典型poly (A) 聚合酶5和7（PAPD5/7）的小分子抑制剂。2022欧肝摘要公布了一项在AAV-HBV 小鼠模型中联用GSK3965193和GSK3228836的临床前研究结果，显示GSK3965193单药治疗28天可使HBsAg水平降低高达1 log，GSK3228836单药治疗21天可使HBsAg水平降低高达2 log，两者联用超过28天可使HBsAg水平降低高达3 log。
GSK3228836的IIb期临床研究B-clear在欧肝会上公布了中期结果，对于初治患者和核苷经治患者，采用GSK3228836 300 mg/周一次（第4天和第11天使用负荷剂量）治疗24周达到HBsAg清除且HBV DNA阴性的比例分别为29%和28%，但从2-4组的结果上可发现，若GSK3228836减量或停药，已经发生HBsAg清除的患者会逐步发生HBsAg复阳，因此其持久性有待继续考察。另外，GSK还开发了PK/PD模型以为III期研究做决策。本次会议暂未披露GSK3228836与聚乙二醇干扰素α联合治疗的II期临床结果。
注：部分信息参考小番健康、肝脏时间。
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【新药进展】全球乙肝新药进展（更新至2022年5月，独家整理）
【新药进展】全球乙肝新药进展（更新至2022年4月，独家整理）
