王世充，字行满，本来姓支，是西域的胡人。他母亲姓王，因而就改为姓王。此后王世充走入仕途，倒也顺遂，官至汴州长史。
史书称，“世充颇涉经史，尤好兵法及龟策、推步之术。”（《旧唐书》）开皇年间，按战功被授予仪同三司的官职，接着提升为兵部员外郎。他通晓各种律令条文，但常利用法律条文徇私作弊，随心所欲。有时候有人批驳他，但狡诈善辩的他文过饰非，人们虽然明知他不正确又没有谁能使他认错。
隋炀帝大业年间，王世充提拔为江都丞，兼任江都宫监。当时炀帝多次巡视江都，“世充善候人主颜色，阿谀顺旨，每入言事，帝必称善。乃雕饰池台，阴奏远方珍物，以媚于帝，由是益昵之。”王世充善于观察炀帝的脸色，并投其所好，取得了炀帝的信任。
而王世充豺狼本性在此时已经显露，他知道隋朝的政局将会混乱，就暗地结交英雄豪杰，广泛收买人心；对一些犯罪坐牢的人，他用各种办法予以释放，施人以恩惠，从而希望得到日后的报答。
公元613年（隋大业九年）六月，杨玄感乘炀帝亲征高句丽，国内空虚之机，突然叛乱，进攻东都洛阳，当时，各地有不少人打着响应杨玄感的旗号起兵。隋炀帝在淮南征募了数万新兵，指派王世充讨伐起义军。这批淮南兵后来成为王世充的子弟兵，是他起家的资本。王世充连战皆捷，起义军将领先后战死，但仍有不少余部散在各处为盗。王世充到通玄寺的佛像前焚香立誓，约定降者不杀。起义军余部听说后，纷纷投降。不料王世充背信弃义，大局已定后，王世充把所有投降的共三万余人全部坑杀。
王世充的狡诈狠毒实在令人所不齿。
公元615年（大业十一年），突厥在雁门围困了炀帝。王世充带领江都的全部人马准备到雁门赴救国难，“在军中蓬首垢面，悲泣无度，晓夜不解甲，藉草而卧。炀帝闻之，以为忠，益信任之。”
史书这样记载，真不知是王世充真情流露，还是演技出众。
公元617年（大业十三年）七月，瓦岗军李密、翟让猛攻东都洛阳，多次击败守军，洛阳危急。炀帝不得已，调全国各地精兵救援洛阳，在各路援军中就有江都通守王世充率领的江淮劲卒二万人。由于这次军事行动的总指挥薛世雄在进军途中意外地被河北起义军窦建德歼灭，炀帝任命王世充继任援洛大军的总指挥。
九月，王世充等各路援军齐集洛阳，使隋在洛阳的兵力达到十余万。王世充出兵向李密挑战，双方在洛口对阵，两军前后交战一百多次，还不分胜负。炀帝又派人到部队任命王世充为将军，催促打败李密。王世充带领部队渡过洛水跟李密作战，吃了败仗，被淹死了一万多人，就率领余部返回河阳。碰上天气寒冷大雪纷飞，沿途冻死了好几万人，等到抵达河阳，只剩一千来人。王世充自我囚禁起来请罪，最终被释放。
公元618年（大业十四年）三月，宇文化及在江都叛乱，隋炀帝被弑。五月，炀帝驾崩的消息传到洛阳，越王侗于是作为皇位继承人被拥立为皇帝，年号皇泰。王世充被皇泰主封为郑国公，与段达、元文都等其他六人共同辅政，时人称为“七贵”。杨侗登基时，洛阳已被李密重重包围，有效统治范围只有洛阳一城。六月，宇文化及的叛军到达洛阳郊外，意图攻克洛阳。
越王侗及忠臣经过商议，决定授予李密太尉、尚书令的官职，命令他讨伐宇文化及。李密于是向朝廷称臣，接受朝廷命令，带兵到黎阳抵御宇文化及。
此时，王世充却犯了嘀咕，因为他与李密数次交战，已成仇敌，李密若是讨伐成功，自己将有杀身之祸。其他大臣得知王世充的想法，只好密谋杀死王世充，但是被人告密，王世充最终杀死密谋大臣，掌握了朝廷大权。
而当李密打败宇文化及班师回朝的时候，兵将已经疲惫不堪，王世充趁机偷袭李密大营，李密大败，逃至洛口。李密逃走后，其在各地的守将纷纷向王世充投降，王全部占领了李密原来的地盘，势力范围从洛阳一城猛然扩展到整个河南。王世充同时还得到了李密部下的秦叔宝、程知节、罗士信、裴仁基、单雄信等名臣大将，手下因而人才济济。
公元619年（唐武德二年）四月，王世充冒充皇泰主发出诏书把隋朝帝位让给王世充，僭位为帝，建年号开明，国号为郑。
王世充初登大宝，还颇为勤政，但是搞得自己焦头烂额，——看来，皇帝也不是那么好当的。史书记载，“世充每听朝，必殷勤诲谕，言辞重复，千端万绪，百司奉事，疲于听受”；“又令西朝堂受抑屈，东朝堂受直谏。于是献书上事，日有数百，条疏既烦，省览难遍，数日后不复更出”。
同年五月，王世充的礼部尚书裴仁基以及他的儿子裴行俨、尚书左丞宇文儒童等几十人商议击杀王世充，再次拥立杨侗为皇帝。事情泄露，全被杀害，并灭绝三族。六月，王世充派遣自己的侄儿王行本鸩杀了皇泰主，给了个称号叫恭皇帝。
公元620（唐武德二年）年七月，唐军在李世民的率领下，出关进攻王世充。才三个月的时间，洛阳周围郡县全部落入李世民手中，洛阳成了一座孤城。
此时的王世充已经孤家寡人、众叛亲离，无力对抗强大的唐军，不得已，只好派了使者向窦建德求援。窦建德虽然非常鄙视王世充为人，但左右衡量，表示愿意援助王世充。
可惜的是，历史并没有给王世充再多的机会。李世民虎牢关一战以少胜多，活捉了窦建德，回到洛阳城外给王世充观看，并且派人进城劝降。王世充一时仓皇失措，打算冲出包围，向南逃往襄阳，跟将领们商议，都不应声，只得统领文武官员到李世民的军营门前请求投降。王世充的同党十多人，都被绑赴洛水的小洲上斩首示众，其中就有通俗小说《说唐》中的倒霉蛋单雄信。
公元621年（武德四年）七月九日，李世民凯旋回到长安，将王世充、窦建德献于李渊，由于李世民曾许诺不杀王世充，李渊于是释放了他。
王世充之死可谓离奇。
他和哥哥一众人等被流放蜀地，暂时被关押在长安附近的雍州。某日，忽然来了几个唐官称李渊有旨，要王世充接旨，王急忙出应，不料那几人立刻乱刀齐下，王世充的枭雄人生就此落幕。后来查明，那几人中带头的是唐定州刺史独孤修德，他的父亲独孤机是王世充的部下，在武德二年正月企图降唐，被王世充所杀，独孤修德杀王世充是为父报仇。
这正所谓：“出来混，终归要还的”。
历史对王世充的评价较为一致，没有太正面的用辞。
曾经投降王世充的大将程知节这样评价：“王公器度浅狭而多妄语，好为咒誓，此乃老巫妪耳，岂拨乱之主乎！”——在大名鼎鼎的程咬金眼里，王世充就是个心胸狭隘的老巫婆！
《旧唐书》的评价较为全面：“世充奸人，遭逢昏主，上则谀佞诡俗以取荣名，下则强辩饰非以制群论。终行篡逆，自恣陆梁，安忍杀人，矫情驭众，凡所委任，多是叛亡，出降秦王，不致显戮，其为幸也多矣。”
