公元前210年，秦始皇嬴政第五次巡游时病发死在路上。按照皇位继承的规定，本应由秦始皇的大儿子公子扶苏即位。但扶苏年长且颇有头脑，时任中车辅令的宦官赵高想独揽大权，担心扶苏即位后自己无法控制，于是打算拥立年幼的胡亥即位。他威胁丞相李斯秘不发丧，并伪造诏书，赐死了扶苏，立胡亥为太子，之后再宣布秦皇死讯，让胡亥即位。赵高拥立有功，当上了郎中令。公元前208年，他又设计构陷害死了李斯，自己当上了丞相，权倾朝野，军国事务全由他一人说了算。然而赵高并不满足，此时已经有了谋反篡位之心，又担心群臣不附逆，所以他想了个办法，这就是“指鹿为马”。
“指鹿为马”的典故出自西汉史学家司马迁的《史记·秦始皇本纪》。原文为：
赵高欲为乱，恐群臣不听，乃先设验。持鹿献于二世，曰：“马也。”二世笑曰：“丞相误邪？谓鹿为马。”问左右，左右或默，或言马以阿顺赵高。或言鹿者，高因阴中诸言鹿者以法。后群臣皆畏高。
这段话的大概意思是：赵高想要犯上作乱，担心群臣不听(命于他)，于是首先安排试验一下。(一天，赵高)牵着一头鹿献给秦二世(胡亥)，说“这是马。”秦二世笑着说：“丞相说错了吧，把鹿说成了马。”(赵高)就问群臣(这究竟是鹿还是马)。群臣中有的默不作声，有的说是马来讨好顺从赵高。而那些坚持说是鹿的人，赵高就暗中用律法的名义陷害杀掉这些大臣。之后群臣都害怕赵高。
在这个典故中，由秦二世的那句“谓鹿为马”，衍生出成语“指鹿为马”，用来比喻故意颠倒黑白，混淆是非。
通过“指鹿为马”的花招，赵高这个“阉人”检验了群臣的态度，并铲除了异己，使其大权独揽，为自己夺权铺平了道路。后来他又迫使秦二世自杀，另立子婴为秦王，将秦朝的统治者玩弄于股掌之间。然而，人算不如天算，当赵高紧锣密鼓加紧篡位的时候，不料却被自己拥立的秦王子婴设计杀掉，并夷三族，到头来竹篮打水一场空。
赵高本是一介宦官，却凭借拥立秦二世即位而成为其亲信，扶摇直上，并通过构陷李斯和“指鹿为马”的伎俩，使其成为秦朝真正的“当权者”。但是，他的飞黄腾达，却伴随着中国首个大一统的帝国的陨落。有人说，赵高之所以这样，是因为权欲熏天，结党营私，倒行逆施，导致天下揭竿而起。但是，也有人说赵高之所以毁灭秦朝，是因为他是赵国人，且是赵国的宗室。他的亲属在秦始皇发动的灭六国的战争中全部被白起坑杀，于是他发誓报仇，这才有了后来的故事，才有了“指鹿为马”，颠倒黑白。孰是孰非，已经湮没在历史的长河中，无从辨识，但一个不争的事实是：大秦帝国在“指鹿为马”的故事中开始坍塌。
