精神分裂患者核心认知损伤与白质的关系

来自美国巴尔的摩马里兰精神病学研究中心的Peter Kochunov等人在 JAMA Psychiatry期刊发文，确定在精神分裂患者中改变的白质连接是与两大核心受损的认知功能（即信息传导速度降低和工作记忆损伤）有关。研究内容有三个主要亮点：（1）损伤的全脑白质结构对于处理速度和工作记忆有主要影响，这两种损伤也是精神分裂症的主要认知损伤。（2）全脑和局部白质分析均发现，各向异性分数对工作记忆的影响被处理速度间接调控。（3）在各向异性分数-处理速度-工作记忆通路，白质损伤区受处理速度的间接影响最大。

背景

严重的认知损伤（包括降低的信息处理速度和工作记忆受损）是精神分裂的显著特点。处理速度和工作记忆依赖于髓鞘纤维束支持的大尺度、长距离的神经网络。体外解剖和体内DTI技术得到的各项异性分数（Fractional anisotropy，FA）均发现精神分裂患者的白质损伤。对以往的精神和神经疾病患者的研究曾发现白质微结构对于维持处理速度和其他认知测量的重要作用。因此，作者假设精神分裂患者白质改变间接引发了处理速度和工作记忆的核心认知损伤。

处理速度是一个构造的认知概念，可能调节其他认知功能，并且发现其调制衰老相关的工作记忆变化。但是对于处理速度和工作记忆损伤是分离地还是联合地与白质异常相关，到目前为止仍是未知的。对此，作者测试第一个假设，白质异常对于处理速度的影响是直接的，但是工作记忆受损是通过处理速度的影响间接受影响的。对于第一个假设，作者采用全脑平均白质DTI值来测试。

以往研究表明，精神分裂症对白质的影响以及白质对认知的影响是局部特异性的。因此，在该类疾病中，白质-处理速度-工作记忆效应可能也具有局部特异性。这是作者提出的第二个假设，为了验证，作者在精神分裂患者中用局部FA损伤进行验证。局部FA损伤被增强影像基因荟萃分析（Enhancing Imaging Genetics Meta-Analysis，ENIGMA）DTI独立地定义，这是目前最大的精神分裂症-正常对照荟萃分析。第二个假设的目的是通过解剖特异性再次肯定第一个假设。

研究面临的最大挑战是需要大样本来实现间接分析。作者采用了相同的筛选标准选择了跨度达10年的3个独立中心的数据，共包括166个精神分裂病人（年龄：38.2±13.3）和213个健康对照（年龄：39.2±14.0）。将不同中心的数据形成联合的样本，来保证验证这两个假设需要的样本量之后采用允许数据同质化的mega-analysis方法研究。Mega分析的效应量与经典的meta-analysis几乎一样，但统计效力却提高了10%。全脑平均FA值由计算整个白质骨架的均值得到，局部白质测量则针对全脑19条纤维束进行。

方法

统计分析

第一步，研究人员首先测试全脑白质平均FA、处理速度和工作记忆值的整体组效应。之后用间接分析（mediation analyses）来理解全脑白质对处理速度和工作记忆的间接效应，包括用结构方程模型（structural equation modeling）估计中介模型（mediationmodels）的路径系数。第二步，对局部白质FA值和处理速度、工作记忆做了相关分析。用间接分析验证第二个假设即处理速度间接调控局部白质FA值对工作记忆的影响。

通过处理速度对工作记忆间接调控

第一个假设用间接分析测试，紧接着用结构方程模型来估计路径系数，其中FA是预测量，工作记忆是结果，处理速度是调节项。首先在全样本上用全脑平均FA值测试，之后分别在病人和正常人上重复（图1）。对于第二个假设，对于局部的FA测量采用间接分析来研究联系的局部特异性。间接分析采用R软件包实现，采用1000次置换检验和bootstrapping来估计置信区间。结构方程模型用SPSS实现。采用结构方程模型和极大似然估计来估计标准化路径系数。统计显著性采用非配对双位Sobel检验。采用仿真分析估计样本量，结果显示85个被试足够实现80%的统计效力。因此，该研究的样本有足够的统计效力。

图1. FA 对工作记忆的直接效应和通过处理速度的间接效应，分别在全样本，病人和正常对照进行分析。a代表统计显著（P<0.05）的分支。

作用于精神分类相关的白质区间接效应

提出文章使用的mega-analysis方法的工作组（ENIGMADTI working group）在其网站汇报了最大的DTI研究并在附表中提供了全脑白质区病人-正常人比较效应量 ，提供了最易受精神分裂影响的白质区。如果白质-处理速度-工作记忆与精神分裂相关，作者预测与精神分裂相关的白质区会表现出最强的间接效应。

结果

全脑FA和认知损伤

全脑FA分析显示，病人有显著降低的全脑平均FA（Cohend=0.63;P=6.91 x 10-30），处理速度显著降低（Cohend=1.24;P =6.91 x 10-30）和工作记忆损伤（Cohend=0.83;P =1.10 x 10-14）。处理速度和工作记忆显著相关（r=0.44，P=2.10 x 10^-19），并且处理速度与FA、工作记忆与FA显著相关（r=0.34和r=0.28，P<2.10 x 10-8）。用处理速度校正后，病人和正常人在工作记忆上的差别减小（P值从1.1 x 10-14变化为0.03），Cohend显著降低（从0.830.24，P<0.001）。用工作记忆校正后，病人和正常人在处理速度上差别效应值呈现边缘显著减弱（从1.2到0.89；P=0.01）。

处理速度在全脑FA和工作记忆联系的间接效应

研究结果表明，在所有样本中，处理速度对于白质和工作记忆的联系显示出显著的中介效应（Sobel z = 5.33，P=5.01 x 10-7），接近50%的效应都被处理速度调控（图1和表2）。在病人中，间接效应同样显著（Sobelz = 2.81，P=0.007），在正常人中，有同样的效应方向，接近显著（Sobel z = 1.51，P=0.08），20%的FA-工作记忆效应可以被处理速度间接调控。在全样本中，工作记忆没有显著的调控效应（Sobel z = 1.2，P =0.36）；

局部FA和认知损伤

在验证局部FA和认知损伤时，独立于之前的研究，作者采用ENIGMADTI工作组的病人-正常对照FA局部效应值。全样本分析结果显示，在大多数脑区，局部FA和处理速度、局部FA和工作记忆都呈现显著相关性（r = 0.94，P<0.001，图2A;r = 0.80，P<0.001，图2c）。当校正工作记忆影响，局部效应值在解释传导速度时仍然显著（r = 0.86，P<0.001，图2B）。然而在考虑处理速度后，局部FA和工作记忆的相关性不再显著（r = 0.32，P=0.31，图2D），采用置换检验发现这两个相关系数的差别达到显著性水平（P=0.05）。

在病人（图2E-H）和正常人（图2I-L）单独分析时可以发现相似趋势。两组DTI局部效应值与FA处理速度显著相关。即使校正了工作记忆，局部FA和处理速度的相关性与局部基于DTI的效应值显著相关（病人：r = 0.86，P=0.001; 正常对照：r= 0.59，P=0.005）。局部FA 和工作记忆的相关性与局部基于DTI的效应值未发现显著相关（病人：r = 0.42，P=0.06；正常对照：r = 0.31，P=0.21）。当校正了处理速度后，这种差别变得更小，说明处理速度影响局部FA对工作记忆的作用。

图2. 认知-白质连接 ，全样本（A-D），病人（E-H），正常人（I-L）；圆圈表示和处理速度的相关性；三角形表示和工作记忆的相关性。每个样本点代表一个纤维束。

处理速度对于局部FA和工作记忆相关性的间接效应

在所有样本中，处理速度对于局部白质对工作记忆的间接影响在所有区域（除了皮质脊髓束）均有发现。在病人和正常人中，模式也类似。全样本中，处理速度间接效应的局部z值与FA的局部效应值显著相关（r =0.94，图3A）。在病人和正常人中也分别显著（P<0.01，图3B和C）。

图3. 19个区域处理速度对于局部FA和工作记忆相关性的间接效应。横轴为局部FA的效应值，纵轴为局部白质测量的间接效应（z 值）

临床相关

作者接下来考查了临床指标对全脑FA值的影响，临床指标如BPRS（Brief Psychiatric Rating Scale，简明精神病评定）分数或其子分数、发病年龄、疾病的持续时间、服药剂量、吸烟等均未发现与全脑FA值的显著相关。

讨论

这篇文章主要阐述了白质对精神分裂认知损伤的影响有3种方式。首先，损伤的全脑白质结构对于处理速度和工作记忆有主要影响，这两种损伤是精神分裂症的主要认知损伤。其次，全脑和局部白质分析均发现，各向异性分数对于工作记忆的影响被处理速度显著调控。最后，在各向异性分数-处理速度-工作记忆通路，白质损伤区受处理速度的间接影响最大。

FA，处理速度和工作记忆的联系以及与精神分裂的联系是复杂的，很可能涉及脑成熟，基因和环境病因。白质成熟是局部异时的，例如，支持运动体感的白质如皮层脊髓束在十岁前已经发育成熟。相反，支持高级认知功能的白质如胼胝体膝部在三四十岁时仍在发育。相关白质的持续发育来源于支持高级认知功能包括处理速度和工作记忆的需求，尤其从青春期到中青年。

精神分裂既属于神经发育又属于神经退行性疾病，通常在青春期晚期和成年初期显现，可能导致不成熟的皮层老化和更短的寿命。相关白质的持续发育使得年轻人更容易受到精神分裂遗传和环境风险的影响。反过来，可能影响白质、处理速度和白质、工作记忆及处理速度的局部联系。相比病人，这种联系在正常人中更不稳定。精神分裂相关的疾病进程对白质、处理速度和工作记忆的影响更深刻可能加强他们的联系。

间接分析被用来研究白质-处理速度-工作记忆通路强度，最易受精神分类伤害的白质纤维束表现出了最强的间接效应。这表明假设的白质-处理速度-工作记忆通路伴随着精神分裂白质损伤具有神经解剖特异性。

总结

这篇文章的研究发现，精神分裂相关的白质损伤是两大核心认知损伤（降低的信息处理速度和受损的工作记忆）的主要贡献。精神分裂相关的白质损伤效应和认知效应之间的联系即使在正常人中，也是明显的，但潜在的神经机制很可能是复杂的。作者希望这些研究可以提升关于白质定向的药物干预的研究兴趣以提升精神分裂患者的认知功能。

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