嘉靖四十二年春正月二十九日，俺答部进犯宣府，向南侵掠隆庆。
夏四月十三日，倭寇进犯福清，被总兵官刘显、俞大猷合兵围歼。二十日，副总兵戚继光在平海卫击败倭寇。
秋八月二十九日，总兵官杨照率军袭击贼寇于广宁塞外，力战而死。
冬十月二十二日，蒙古辛爱部、把都儿部攻破墙子岭（今密云县）侵入内地，京师戒严，下诏命令诸镇部队增援京师。二十三日，蒙古军队侵掠顺义、三河，总兵官孙膑战败而死。三十日，大同总兵官姜应熊在密云抗击敌军，击败了他们。十一月二日，京师解除戒严。
这一年，琉球入朝进贡。
嘉靖四十三年春正月十八日，土蛮（翁牛特部首领）黑石炭袭击蓟镇，被总兵官胡镇、参将白文智率军击退。二月六日，伊王朱典楧被定罪，被废为庶人。十五日，倭寇进犯仙游，被总兵官戚继光率军大败，福建的倭患被平定。闰二月二十三日，盗贼占据漳平，知县魏文瑞被杀害。三月十七日，官军击败了潮州的倭寇。
夏四月四日，免除京城受灾地区的税粮。五月初一，发生日食。十四日，世宗在自己的帐幄中发现一个桃子，群臣上表祝贺。六月二十一日，倭寇进犯海丰，被俞大猷率军攻破。
冬十二月，（广东）南韶盗贼大起，守备贺铎、指挥蔡胤元被擒拿杀害。俺答部进犯山西，游击梁平、守备祁谋战死。
这一年，西番（羌族部落）、哈密、安南（越南）入贡，鲁迷国（土耳其）进贡了狮子。
嘉靖四十四年春三月二十日，赐范应期等人进士及第，各授予不同的官职。二十二日，袁炜退休。二十四日，严世蕃伏诛。当月，土蛮进犯辽东，都指挥缐补衮、杨维籓战死。
夏四月十日日，吏部尚书严讷、礼部尚书李春芳同时兼任武英殿大学士，参与机要事务。十六日，俺答部进犯肃州，被总兵官刘承业领兵击退。六月九日，原先睿宗（世宗生父）宗庙的柱子上长出灵芝，祭告太庙接受祝贺，于是兴建了玉芝宫。
秋八月十八日，在世宗的御座上发现仙药，祭告宗庙。
冬十一月十日，严讷退休。十五日，奉安献皇帝、献皇后的神牌于玉芝宫。
这一年，琉球入朝进贡。
嘉靖四十五年春二月初一，户部主事海瑞上奏疏，被打入锦衣卫诏狱。当月，俞大猷征讨广东的山贼，并大破之。浙江、江西的矿贼攻陷婺源。三月二十八日，吏部尚书郭朴兼任武英殿大学士，礼部尚书高拱兼任文渊阁大学士，参与机要事务。
夏四月初一，发生日食。二十五日，俺答部进犯辽东。六月十七日，因为天旱，世宗亲自在凝道雷轩祈雨，过了三日降下来雨，群臣上表庆贺。
秋七月六日，俺答部进犯万全（张家口）右卫。
冬十月十日，俺答部又进犯固原，总兵官郭江战败而死。十六日，又进犯偏头关。闰十月十七日，又进犯大同，参将崔世荣力战而死。十一月三日，世宗身体不适。十二月十四日，世宗病危，从西苑回到乾清宫，于当天去世，享年六十岁。遗诏命裕王继位。
隆庆元年正月，上尊谥号，庙号世宗，葬于永陵。
评论说：世宗登基之初，力除一切弊政，天下可以称得上治理有方。然而后来反复讨论大礼仪，导致朝野舆论沸腾，奸臣得势，兴起大狱。世宗讲求天性至情、君亲大义，对亲生父母追尊立庙，这样的礼仪也无可厚非；可是将他们的牌位升到太庙供奉，并且跻于前任皇帝武宗之上，这不是太过分了吗！因当时朝局纷纭变换，将士疲于边境御敌，贼寇趁机内讧作乱，加上世宗崇尚道教，祭享也没有什么原则，宫内营建繁多，国库空虚，百余年富庶治平的江山因此也渐渐衰落。虽然曾经铲除奸臣，大权在握，但总体来说是一位功过参半的君主。
