孔子曰：知其不可为而为之。
如果基因组代表了你的所有遗传信息，那么一旦你的基因组发生改变，你的命运，甚至你的整个人都会发生彻底改变。
逆天改命，听起来像某些周易大师做的事情。
不过，我今天说得是，如何科学的逆天改命。
也就是全人工合成基因组，从而实现对生命的人为操纵。
人工合成基因组的开创者是Craig Venter，如果你看过我之前的精选书单的话，其中《生命的未来》就是他的杰作。
Craig Venter绝对是一个牛人，第一次名声鹊起是人类基因组计划。一个人独挑整个生物学界，鸟枪法测序速度实在太快，碾压其余测序机构。最后各国政府不得不屈服，选择与之合作。一代枭雄，于2003年，开创组学时代，从此生物信息学有了用武之地。
你以为这就是结局么？
不，这个精力旺盛的老头，组建了Venter研究所（J. Craig Venter Institute），知其不可为而为之，开始进行生命的创造，这之前可是上帝的工作。
当然，Venter不是要创造弗兰肯斯坦，他可能想过，不过难度太大。我们先定一个小目标。既然基因组是所有遗传信息的载体。当然要挑基因组最小的物种来搞。
支原体（Mycoplasma genitalium），是当时已知自然界基因组最小的能独立生活的细胞生物，只有583 kb。Venter认为支原体的基因组还可以进一步减少，从而包含最小基因组（Minimal Genome ）的支原体。
当然虽然是小目标，工作量依然很庞大。
首先要解决三大问题：
第一，化学合成的基因组如何组装回去？
第二，化学合成的基因组如何掌控宿主细胞？
第三，最小的基因组究竟有多小？
沉默了六年，Venter再次出手。2008年JCVI-syn1.0版本横空出世，解决了第一个问题，基因组组装问题。发表于Science杂志题目为Complete chemical synthesis, assembly, and cloning of a Mycoplasma genitalium genome。
方法并不难，就是同源重组。
先分割成5-7kb的DNA片段，总共分了101段。
当时其中的重复工作量极大，工作过程极为枯燥。
这需要多大的耐心啊。
果然那句名言是对的，科学是美丽的，研究科学是痛苦的。
第二个问题相对简单，所以从1.0到2.0版本只用了两年。2010年，依然是Science题为Creation of a bacterial cell controlled by a chemically synthesized genome 。
解决了合成基因组的住房问题。原理也很简单，就跟转一个质粒一样，把基因组给转进去。然后利用抗性筛选，把自然的基因组给踢出去，鸠占鹊巢，合成的基因组就有房子住了。
但是JCVI-syn3.0版本，整整等了六年。原因无他：工作量实在太大。
syn3.0完美地为这个project画上了句号，起于Science，最后也终结于Science，发表题为Design and synthesis of a minimal bacterial genome。解决最后一个问题，合成最小基因组。
让我们来看一看，一个细胞要想独立活下来其基因组至少需要531 kb长的序列和473个必需基因。
基因信息表达占比41%（主要跟基因的转录和翻译相关）
基因组信息保存占比7%（主要跟基因组的稳定性和复制相关）
膜结构与功能占比18%（主要跟细胞膜有关）
胞质代谢占比17%（主要是蛋白和小分子的修饰和降解相关）
未知功能占比17%（未知代表着希望。）
科研民工们，想想其实挺不容易的，
没有你们日复一日的劳作，单调乏味的重复，就没有合成生物学的今天。
这么多基因一个一个敲下去，一个一个合成下去，再一个一个组装上去，最终造就了JCVI-syn3.0
JCVI-syn3.0是尽头了么？
who knows?合成生物学，一切皆有可能。
