Nat Biotech | 细胞+AI：智能细胞治疗时代癌症靶向策略的再思考

原创 三千 图灵基因 2022-10-10 11:32 发表于江苏

收录于合集#前沿分子生物学技术

撰文：三千

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亮点：

智能细胞疗法提供了一种革命性的新方法来识别肿瘤并进行靶向治疗。在这里，作者展示了以人脸识别算法为框架的肿瘤识别模式，详细介绍了如何通过免疫细胞通路编程实现精准靶向治疗，总结了目前的研究进展并讨论了接下来的研究方向。

2022年9月29日，美国加州大学旧金山分校细胞设计研究所的Wendell A. Lim教授在《 Nature Biotechnology》上发表了一篇名为“Rethinking cancer targeting strategies in the era of smart cell therapeutics”的文章。文中提出经过细胞通路改造的免疫细胞本质上是活的计算机，可以通过编程根据肿瘤细胞固有的和微环境中的多种信号识别肿瘤，还可以启动广泛但高度局部化的治疗，在限制癌细胞逃逸可能性的同时仍能保持高精度杀灭癌细胞。

肿瘤药物开发长期以来一直以大量突变或过表达的癌基因产物为分子靶标，用小分子、抗体和免疫细胞来靶向这些蛋白质。虽然已经取得了很多进展，改善了许多癌症患者的生活质量，但由于不能精准识别肿瘤和正常组织带来的交叉反应毒性和因抗原丢失或突变产生的耐药性普遍存在，安全持久的治疗仍然很难实现。

基于目前免疫细胞工程的发展，智能细胞疗法提供了一种革命性的新方法来应对癌症靶向治疗的内在复杂性。这种新疗法可以识别癌细胞和肿瘤微环境中的多方面特征，复杂的算法结合机器学习可以实现非常精准的识别(图1)，并能启动更复杂、多层次的治疗动作。

图1

这种癌症识别算法的关键特征是：1）通过识别肿瘤中存在的分子特征模式，而不是任何单个分子，从而显著提高癌症靶向性。2）使用癌症和正常组织数据库进行学习和评估，来确定最能区分肿瘤和正常组织的识别模式。3）考虑到肿瘤变异机制，设计触发更广泛的杀伤反应来防止癌细胞变异逃逸。接下来详细介绍如何实现以上三点关键特征。

第一，基于CAR T技术，最近开发的多抗原识别程序可以精确识别癌细胞并避开正常组织。CARs是合成受体，它将T细胞受体的细胞毒性与单克隆抗体识别特定抗原的靶向能力结合起来。目前FDA批准的CAR T细胞都针对单一抗原，缺乏辨别能力，而最近开发的识别程序可以通过synNotch → CAR回路来整合来多个抗原信息，以达到精确识别(图2）。

新研发的Notch受体(synNotch)能够控制CAR表达，具有synNotch → CAR回路的T细胞必须同时遇到引发和杀伤抗原，才能启动细胞毒性反应。不仅如此，可以通过将多个synNotch组件串联在一起来设计复杂的抗原识别程序。例如，可以通过使synNotch A诱导synNotch B的表达，进而诱导CAR表达(synNotch A → synNotch B → CAR C）。也可以通过识别阴性抗原(例如，在癌症中不表达但在正常组织中表达的抗原)来中止细胞杀灭动作，细胞死亡或免疫抑制蛋白的synNotch诱导也可作为一个模块整合到多抗原识别回路中。此外，还可以在蛋白质水平上设计模块，这种多输入识别模式可以在多个层次上进行设计(图2）。

图2

第二，这种肿瘤识别模式只有与癌症概况大数据分析相结合时才能发挥效果。随着高通量组学技术的快速发展，肿瘤突变谱和抗原表达谱逐渐清晰。这些数据库中最突出的是癌症基因组图谱(TCGA ),它提供了来自33种不同癌症类型的20，000个样本的公开数据集。作为表达谱的补充，肿瘤组织的高通量蛋白质组学分析现已可用，包括免疫组织化学分析和表面蛋白质的质谱分析。值得注意的是，现有的抗原表达资源大多来自肿瘤标本，但正常组织的抗原表达也需要关注，提高正常组织特征分析数据的质量和全面性迫在眉睫。

针对单一抗原靶标的数据分析发现，大多数抗原的总体辨别能力较差。有几组研究人员正在利用肿瘤和正常组织抗原表达的数据来预测在识别特定癌症类型中潜在有用的抗原组合。目前的研究表明，多抗原组合在癌症识别方面效果更好（图3）。

图3

第三，通过将肿瘤识别与杀灭癌细胞分离来实现精准全面消灭癌细胞，第一步将识别特异性最大化，而第二步则专注于全面杀灭癌细胞。用高度特异性的肿瘤抗原标记细胞毒性反应区域，从而在不牺牲灵敏度的情况下实现高度特异性。这些抗原触发的杀伤反应又受到上游组件调控限制于局部，从而实现精准杀灭癌细胞且避免误伤正常组织（图4）。

图4

智能细胞疗法有望实现癌症精确识别的革命性新水平。为了推进这一领域发展，作者提出了未来研究工作的方向：

1.完善生物信息学数据集，尤其是正常组织相关数据；

2.更多地使用单细胞空间分析来描述靶抗原的异质性，并使我们能够了解肿瘤和正常组织内细胞类型和抗原的空间特征；

3.设计更好的受体回路，更精确地识别肿瘤生态系统特征。

教授介绍

Wendell A. Lim是加州大学旧金山分校细胞和分子药理学教授，也是UCSF细胞设计研究所所长。在哈佛大学获得化学学士学位，在麻省理工学院获得了生物化学和生物物理学博士学位，之后，他在耶鲁大学从事蛋白质相互作用域结构的博士后研究。Lim的工作集中在细胞信号传导、合成生物学和细胞工程，特别是免疫细胞。使用生物化学、细胞生物学、遗传学和计算生物学来剖析信号蛋白和网络的机制。使用合成生物学重新设计生物系统，特别是创建新的或修饰的信号蛋白和通路。

参考文献

Allen, G.M., Lim, W.A. Rethinking cancer targeting strategies in the era of smart cell therapeutics. Nat Rev Cancer (2022).