论细胞如何承受缺氧之轻？本篇主要针对动物细胞从以下两个方面展开

1.细胞感知氧气水平与缺氧应激

2.细胞损伤与坏死

【背景介绍】

氧气的重要性很早就被人类认识到，地球上绝大部分的生命需要依靠这些氧气不断地进行新陈代谢。比如普通人可以十几天不吃饭，也可以几天不喝水，但如果不呼吸，一般情况下几分钟就会死亡。

但是，氧气在地球上的分布并不是均匀的，生物体对于氧气水平的适应也存在个体差异性，比如高原鼠兔，藏羚羊，藏族人群能够很好地适应空气稀薄的高原环境，普通人在高原环境中生活一段时间后，也可以适应相对缺氧的环境（相较于平原地区）。

那么，动物细胞是怎样感知和适应氧气含量变化的呢？

【更新教科书的发现】

早期理论基础：

早期，科学家认为对氧气的感受是少数细胞特有的能力。例如在颈动脉体和主动脉体就存在感受血液中氧气浓度的化学感受器，能通过神经反射调节呼吸频率和血压。（1938年的诺贝尔生理学或医学奖就授予相关研究）

新的发现：

20世纪90年代初，Semenza和Ratcliffe发现了缺氧诱导因子(Hypoxia-induciblefactors,HIF)，并证实它是许多细胞感受低氧的共同分子。

1995年，Semenza和博士后王光纯化了HIF-1，Semenza和Ratcliffe又发现了HIF的多种调控作用。

1996年，肿瘤专家Kaelin通过研究VHL综合征（一种与氧气调控通路有关的肿瘤疾病），发现VHL蛋白可以通过氧依赖的蛋白水解作用负性调HIF-1。

三位科学家的研究成果形成了一个完美的闭环，诠释了细胞感知和适应氧气的机制，为许多疾病的治疗提供了新的途径,获得了2019年诺贝尔生理学或医学奖。

【细胞感知和适应氧气的机制】

缺氧诱导因子HIF-1是一种由两个亚单位组成（HIF-1α＆HIF-1β）的蛋白，其中只有HIF-1α蛋白受氧调控，而HIF-1β与氧无关。作为转录因子，HIF-1能够通过与顺式作用元件（即启动子，增强子）结合，进而调节下游多个基因的表达。

如下图A所示,在正常氧水平下，HIF-1α会被羟基化标记，再泛素化标记（死亡标签），最终被蛋白酶体降解，在这一过程中（泛素化连接）需要VHL蛋白协助。

如B所示，当氧水平低时（缺氧），HIF-1α则受到保护，与HIF-1β结合并在核中聚集，，并结合到缺氧调节基因中的特定DNA片段，调节下游靶基因的表达。

如C所示，VHL综合征则是由于VHL蛋白功能异常，导致HIF-1α不能被正常降解而累积，引起下游基因表达升高而导致多肿瘤的发生。

那么，哪些基因的表达会受到调控呢？

HIF的靶基因涉及EPO、VEGF、糖酵解酶、葡萄糖转运体等等

EPO（Erythropoietin）：促红细胞生成素激素水平升高，会导致红细胞产量的增加，进而促进造血增强携氧能力。

VEGF（VascularEndothelialGrowthFactor）:为血管内皮细胞生长因子，这种活性成分会促使血管内皮细胞增殖，从而促进毛细血管的生成，为组织和细胞送去更多血液，从而提供更多氧气。

另外，细胞膜上的葡萄糖转运体增多，促进细胞摄取利用葡萄糖。

与此同时，由于缺氧使葡萄糖有氧氧化出现障碍，与糖酵解相关的磷酸化酶和磷酸果糖激酶活性增高，葡萄糖无氧酵解增强，以维持细胞内的低能量供应。

（这便很好地解释了当人们在高海拔地区活动时，人体的新陈代谢发生的变化；比如我们看到一些高原地区生活的人们面颊出现红色斑块，形成有地域特色的‘高原红’，就与EPO、VEGF相关）

小结：当细胞处于缺氧的环境中，会感知氧气水平，并出现一系列的缺氧应激。

【细胞损伤与细胞坏死】

当然，细胞对缺氧的适应存在一定的限度。长时间的缺氧必然导致细胞损伤，甚至坏死，主要体现在以下几个方面。

酸中毒：由于糖酵解使乳酸增多和磷酸酯水解产生的无机磷酸增加导致酸中毒。在早期，可使核染色质块状聚集

细胞水肿：正常情况下，细胞膜上的钠钾泵（Na+,K+-ATP酶）能主动将钠和钾排出和摄入细胞，以维持各自在细胞内外液的化学梯度。而缺乏ATP使钠钾泵主动转运功能障碍，钠在细胞内蓄积，钾外流，而钠的净内流量增多；细胞内分解代谢产物如无机磷酸、乳酸等增多，均使细胞内渗透压增高，水内流增加。内质网和线粒体亦水肿膨胀[3]。

核蛋白从粗面内质网脱落，蛋白和酶等合成减少。

细胞膜严重损伤，线粒体发生严重的不可逆转的功能和形态异常[4]，溶酶体膜损伤或破裂……

最终，细胞坏死!

【彩蛋】

既然氧气那么重要，为什么有些细胞生物中又能在没有氧气的环境中生活呢？

这又是另外一个故事了！

参考文献

• [1] Semenza, G. Targeting HIF-1 for cancer therapy. Nat Rev Cancer 3, 721–732 (2003).

• [2] Semenza G. Oxygen sensing, homeostasis, and disease. N Engl J Med 2011; 365:537-547

• [3]张家骧.缺氧引起细胞损伤的一般机理[J].小儿急救医学杂志,1995(01):3-5.

• [4]陆逸,蔡杰,王迪铭,刘建新.动物低氧应激与线粒体功能机制[J].动物营养学报,2020,32(11):5046-5052.

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