一. 引言

专利法第22条第3款规定：创造性，是指与现有技术相比，该发明具有突出的实质性特点和显著的进步。

《审查指南》第二部分第四章提出了判断发明相对于现有技术是否显而易见的“三步法”，包括：（1）确定最接近的现有技术；（2）确定发明的区别特征和发明实际解决的技术问题；（3）判断要求保护的发明对本领域技术人员来说是否显而易见。

不难看出，在“三步法”中，第三步是最容易带入主观因素，也是最难判断的。尽管审查指南列举了几种存在技术启示的情况，但由于代理人在实际OA答复中遇到的案例相对更加复杂，就使得代理人在收到创造性OA时显得手无举措。

然而归根到底，在有关创造性OA答复的过程中，应紧紧围绕三步法，以第三步为核心，阐述现有技术整体上是否存在某种技术启示，即现有技术中是否给出将区别技术特征应用到最接近的现有技术以解决其存在的技术问题的启示，这种技术启示使本领域技术人员有动机改进最接近的现有技术并获得要求保护的发明。

下面，笔者将结合实际工作中遇到的一个案例，谈谈第三步的粗浅认识。

二. 案情分析

1.案例介绍

本案涉及盐酸溴己新的制备方法。该案原本由别的代理机构代理，在答完第一次审查意见后，申请人觉得授权希望渺茫，于是在朋友的介绍下将其转入我公司，公司指派笔者代理。

不久笔者收到了第二次审查意见通知书，通知书中指出权利要求1-9都不具备创造性，笔者在认真研究案卷后进行了答复，审查员接受了笔者的意见，授予了发明专利权。案情具体介绍如下：

一通后修改的独立权利要求1请求一种盐酸溴己新的生产方法，以3,5-二溴-2-氨基苯甲酸甲酯为起始原料，包括下述步骤：

第一步：起始原料3,5-二溴-2-氨基苯甲酸甲酯在溶剂存在下搅拌均匀后加入还原剂进行还原反应后制得3,5-二溴-2-氨基苯甲醇，反应式：

第二步：3,5-二溴-2-氨基苯甲醇与N-甲基环己胺在醋酸作用下进行缩合反应后，加入盐酸直接成盐得到盐酸溴己新粗品，反应式：

其中步骤一中使用聚乙二醇400作为溶剂，起始原料与聚乙二醇400的质量比为1:3-15；所用的还原剂为硼氢化物，起始原料与还原剂的质量比为1:0.2-0.6；第二步反应缩合反应完全后加水稀释，直接加入盐酸成盐，再加入乙酸乙酯进行洗涤，过滤得粗品。

对比文件1公开了一种盐酸溴己新的制备方法，并具体公开了2-氨基-3,5-二溴苯甲醇、N-甲基环己胺和苯乙酸油浴170-180℃搅拌6h。冷却反应液，加入水和氢氧化钠，并在80-85℃搅拌30min。水相用苯萃取，有机相用硫酸钠干燥并真空浓缩。得到N-（2-氨基-3,5-二溴苯）-N-甲基环己烷。得到的碱用浓缩的盐酸处理并在80-85℃搅拌30min。然后溶液倒入水中搅拌直到盐酸化物以晶体形式沉淀。过滤沉淀，用热丙酮洗涤并干燥。

对比文件2公开了以3,5-二溴-2-氨基苯甲酸甲酯为原料，四氢呋喃为溶剂，采用硼氢化钠、ZnCl2还原体系制备3,5-二溴-2-氨基苯甲醇。

对比文件3公开了一种制备盐酸溴己新的方法，并具体公开了用甲醇重结晶进行精制。

根据“三步法”，首先确定最接近的现有技术。由于对比文件1公开了2-氨基-3,5-二溴苯甲醇和N-甲基环己胺在苯乙酸存在的条件下反应，加入盐酸成盐得到盐酸氨溴索，公开了较多的技术特征，因此选用对比文件1作为最接近的现有技术。

在此基础上，共确定三个区别技术特征，分别是：

①反应原料不同，本申请的权利要求1是以3,5-二溴-2-氨基苯甲酸甲酯为起始原料，制得3,5-二溴-2-氨基苯甲醇后再进行后续反应；而对比文件1是直接以3,5-二溴-2-氨基苯甲醇为原料；

②3,5-二溴-2-氨基苯甲醇与N-甲基环己胺反应时所用的酸不同，本申请的权利要求1中为醋酸，而对比文件1中为苯乙酸，且反应完全后具体的后处理方式不同；

③本申请的权利要求1在得到粗品后还用甲醇进行精制，而对比文件1没有公开用甲醇进行精制。

基于上述三个区别技术特征可以确定发明实际解决的技术问题是提供一种原料便宜易得、对设备要求低、制备工艺简单、反应步骤少、杂质少的盐酸溴己新的制备方法。

最后，判断对比文件2和对比文件3是否给出将上述区别技术特征应用到对比文件1以解决其存在的技术问题的启示。

针对第三步，审查员在第二次审查意见通知书中指出“对于区别技术特征①，对比文件2已经明确给出了制备3,5-二溴-2-氨基苯甲醇的技术启示，虽然权利要求1将酯还原为醇的还原体系与对比文件2不同，但在对比文件2已经公开了硼氢化钠、氯化锌体系的基础上本领域技术人员可以想到使用其它常用酯还原体系如硼氢化钠-PEG400进行替换，且通过有限实验即可得到适宜的质量比”，并指出“现有技术（硼氢化钠体系作还原剂对羰基的还原，罗枝伟等，广东化工，2005年第3期，第12-14页）公开了多种含有硼氢化钠体系可以将羧酸酯还原为相应醇，其中包括PEG400-硼氢化钠体系，既然现有技术存在多种适用的还原体系，本领域技术人员有动机用任何一种进行常规替换”；

“对于区别技术特征②，对比文件1已经公开了反应需要在有机酸存在下进行，本领域技术人员可以想到使用其它本领域常用的有机酸如醋酸；且通过有限实验即可得到适宜的后处理步骤”；

“对于区别技术特征③，对比文件3公开了一种制备盐酸氨溴索的方法，并具体公开了用甲醇重结晶进行精制”。

因此，审查员认为本领域技术人员在对比文件1的基础上结合对比文件2和对比文件3以及公知常识得到权利要求1请求保护的技术方案是显而易见的，因此权利要求1不具备突出的实质性特点和显著的进步，不具备专利法第22条第3款规定的创造性。

2. 对创造性的答辩

笔者在拿到第二次审查意见通知书后，仔细研究了本案和审查意见以及对比文件1、2、3，认为本案的焦点在于：针对本案权利要求1请求保护的技术方案与最接近的现有技术即对比文件1之间的区别技术特征，对比文件2或3是否给出将其应用于对比文件1以解决其技术问题的启示。

关于区别技术特征①，笔者认为虽然对比文件2公开了制备3,5-二溴-2-氨基苯甲醇以及还原剂为硼氢化钠的技术启示，但是:

首先，对比文件2公开的技术方案与本申请具有诸多的不同，如对比文件2公开的是使用NaBH4/ZnCl2/三乙胺的复合还原体系在溶剂四氢呋喃中将3,5-二溴-2-氨基苯甲酸甲酯还原得到3,5-二溴-2-氨基苯甲醇；

而本申请以聚乙二醇400作为溶剂，还原剂仅为硼氢化物，其反应试剂的种类明显少于对比文件2。

而且，从对比文件2记载的内容可以清楚地看出，使用不同的还原体系对反应具有不同的影响，如使用强还原剂LiAlH4有较好的效果，但反应条件比较苛刻，要求严格控制温度和无水操作，后处理也比较繁琐，不适合工业化生产。

进一步从对比文件2表1的结果可以看出，当使用含硼氢化钠的还原体系时，体系中试剂的微小变化都能对反应收率产生巨大的影响，如当还原体系为NaBH4/I2/三乙胺（化合物与还原体系的摩尔比为1：2：1：1）时，几乎未反应；当还原体系为NaBH4/ZnCl2（化合物与还原体系的摩尔比为1：2：1）时，其收率仅为40%；当还原体系为NaBH4/AlCl3/三乙胺（化合物与还原体系的摩尔比为1：2：1：1）时，虽然收率为78%，但反应较剧烈，不易控制。

而当还原体系为NaBH4/ZnCl2/三乙胺时，其采用不同的摩尔比也会对反应收率产生较大的影响，如当化合物与还原体系NaBH4/ZnCl2/三乙胺的摩尔比为1：2：1：1时，其收率为85%；而当化合物与还原体系NaBH4/ZnCl2/三乙胺的摩尔比为1：1.5：1：1时，其收率仅为70%。

可见，对比文件2实际教导了选用不同的还原体系，会对反应产生巨大的影响；即使选用相同的反应体系，但使用不同的摩尔比也会对反应收率产生较大的影响。据此无法得出采用硼氢化钠-PEG400体系替换对比文件2的硼氢化钠、氯化锌体系也能起到同样效果的结论。

其次，本申请的终产品为盐酸溴己新，其结构与对比文件2的终产品盐酸氨溴索存在明显差异，所选择的体系不仅要有利于中间产物3,5-二溴-2-氨基苯甲醇，还要有利于终产品盐酸溴己新。

本申请从对比文件2给出的制备3,5-二溴-2-氨基苯甲醇、还原体系为NaBH4/ZnCl2/三乙胺以及现有技术公开了PEG400-硼氢化钠体系的技术启示下选择适宜本申请的反应体系并非简单的替换就能确知的，并且不同的反应体系所涉及的物料配比等反应条件都会影响到最终产品的纯度等，这些反应条件之间也并非孤立的，而是相互影响，甚至可能相互制约的，从众多可能的反应条件中确定最优的适宜本申请的反应条件以提高收率、纯度、减少杂质等需要付出大量的创造性劳动并通过大量的实验才能确定。

而且即使说是替换，但如果这种替换能使发明产生预料不到的技术效果，则该发明具有突出的实质性特点和显著的进步。本申请选择了一个与对比文件2完全不同的反应体系，并结合其他反应条件取得了显著的进步。

首先，本申请的反应试剂明显少于对比文件2，但收率却没有因此而降低，相反还取得了一定程度的提高，如从本申请的实施例一至实施例四可以看出，四个实施例中3,5-二溴-2-氨基苯甲醇的收率分别为88%、88.9%、86.7%和87.6%，均高于对比文件2的85%。

其次，从本申请的说明书的第5页的表中记载的数据可以看出，采用本申请的方法生产的盐酸溴己新中单一最大未知杂质最高也只有0.063%（市售产品为0.104%），而杂质总和最高也只有0.063%（市售产品为0.128%）。可见，相对于市售产品，采用本申请的方法制得的盐酸溴己新的单一杂质和总杂质指标明显优于市售产品。

不仅如此，相对于对比文件3，本申请也取得了显著的进步，如对比文件3的说明书第17页记载了“总杂不高于0.3%，最大单杂不高于0.2%”。

综上所述，对比文件2并未给出采用本申请权利要求1的反应体系的技术启示。

关于区别技术特征②，笔者认为尽管对比文件1已经公开了反应需要在有机酸存在下进行，但对比文件1所用的酸为苯乙酸，而本申请所用的酸为醋酸，对比文件1也没有给出可用醋酸代替苯乙酸的技术启示，况且本领域技术人员公知，反应体系的微小变化都会对反应产生巨大的影响，如上述还原体系的微小变化就使反应收率产生了巨大的影响。

同时，笔者认为原料药的生产工艺过程中反应溶剂的替换对生产工艺影响较大，在此步反应过程中采用醋酸作为反应中的酸，反应后可直接用水稀释后加入盐酸成盐，同时加入乙酸乙酯后可直接除去未反应完的少量原料，整个反应操作简便，后处理简单，不需要浓缩和萃取等繁琐步骤，简化了生产周期，且醋酸在制药过程中更加安全环保。

对于区别技术特征③，笔者认为对比文件3尽管公开了用甲醇重结晶进行精制，但是作为一条合成路线，本申请所涉及的是一套完整的涉及多个反应步骤、具体反应条件的方法，相互之间是相互制约，相互影响的，不应割裂开来看。

从前面的论述中可以看出本申请权利要求1的甲醇重结晶配合前面的反应相对于现有技术取得了显著的进步，如采用本申请的方法生产的盐酸溴己新中单一杂质和总杂质明显优于市售产品和对比文件3。因此，笔者认为与现有技术相比，本申请取得了显著的进步。

综上所述，对比文件2和3从整体上未给出将区别技术特征应用到对比文件1以解决其存在的技术问题的启示。因此，权利要求1相对于对比文件1、2和3的结合具备创造性。

三. 结论

审查员给出的审查意见，由于种种原因，并不一定是十分准确的，对专利申请的技术方案的理解也可能不够全面。作为代理人，切不可盲目服从，一看到审查意见的强硬态度就惊慌失措，而应该认真分析。

一般地，在创造性OA的答辩中，重点是要阐述要求保护的发明对本领域技术人员来说是非显而易见的。而阐述要求保护的发明对本领域技术人员来说是非显而易见时，不仅需要将技术方案作为一个整体，考虑各技术特征之间的相互关系，阐述现有技术整体上不存在技术启示；还应该考虑发明相对于最接近的现有技术的区别技术特征在现有技术中所起的作用是否与在本发明中所起的作用相同，从而找出两者之间的差异，阐述要求保护的发明对本领域技术人员来说是非显而易见的，切不可盲目服从审查员的意见，仅凭现有技术公开了某个区别技术特征就认为其是显而易见的。

创造性OA是代理人工作中最常见的OA，笔者结合实际工作中遇到的一个案例对创造性OA的答复作了初步探讨，希望对大家的代理工作能有所帮助和启发。