微生物组生态学：网络，竞争，稳定性
The ecology of the microbiome: Networks, competition, and stability
Coyte K Z, Schluter J, Foster K R, et al. The ecology of the microbiome: Networks, competition, and stability[J]. Science, 2015, 350(6261): 663-666.
DOI: 10.1126/science.aad2602
目录
- 背景
- 科学问题
- 结论
- 数据支撑
4.1. 理论支撑
4.2. 增加合作关系会降低稳定性
4.3. 竞争可以提高稳定性
4.4. 宿主如何维持微生物组稳定性？
4.4.1. 免疫反应限制正反馈
4.4.2. 弱相互作用
4.4.3. 提供营养 - 意义
- 反思
背景
我们的肠道中定居着千百种微生物，这些微生物对我们有着很重要的作用，比如可以帮助食物中复杂分子降解，保护我们免受致病菌侵害，有助于免疫系统的健康发育等等。
这些定居在我们肠道中的所有微生物形成的群落，我们称之为肠道微生物组。
microbiome:微生物组，研究微生物、基因组及其与宿主互作的全部。
microbiota:微生物群，与微生物组同义，仅指16S扩增子研究细菌组，如Gut microbiota.
metagenome:宏基因组，狭义上仅指宏基因组测序分析基因组和功能基因，广义泛指研究微生物组的学科。
——宏基因组公众号
肠道微生物组具有显著的生态稳定性，不同的人携带不同的微生物，但每个人都趋向于长时间携带着一些相同的关键微生物。这种稳定性被认为对人们的健康有着重要的作用，因为这保证了有益的共生体（如某些益生菌）以及和它们相关联的功能将在长时间内维持稳定。同样，当一个人的微生物组主要成分发生转变时，常常会处于不太健康的状态。
因此，肠道微生物组的稳定性非常重要，那么，是什么让肠道微生物组稳定的呢？
科学问题
什么促进/扰乱了肠道微生物组的稳定性？
结论
微生物间的合作关系会降低稳定性
当微生物间的竞争关系抑制了合作网络时，提高稳定性
受限的正反馈和弱相互作用提高稳定性
数据支撑
理论支撑
生态领域利用网络模型处理大量且复杂的群体，因此在网络模型基础上发展理论，建立适用于肠道微生物组的网络理论。
A）微生物之间相互作用的网络，包括内部相互作用(-s)以及与其它种(aij)产生的相互作用。
B）耦合常微分方程，基于Lotka-Volterra模型，包含所有可能的联结、相互作用类型（例如，合作，竞争，利用）、物种数（S），包含了稳态中所有可能出现的微生物。Xi：物种i的密度；ri：物种i的生长速率；si：物种i种内的相互作用；t：时间。
C）在扰动后，可以恢复到之前密度的群落称为稳定的。回到稳态的速度越快，稳定性越强，如果连续偏离稳态，认为是不稳定的。
D）基于线性稳定性分析，得出特征值，包含实部（Re）和虚部（Im）；Re的值越负，群落回到稳态的越快，稳定性越强；Im的值越大，群落回到稳态的过程中发生震荡的频率越高；以B图中三个样本（紫色、褐色、绿色）作图，得到特征值的图。椭圆型边界是分析边界，特征值都位于边界内，椭圆边界最右点可认为是最大特征值，可用其代表该群落的稳定性，但对于某些参数，特征值会位于椭圆外（该点对应了相互作用矩阵的平均行和）。
此外，由于线性模型具有一定的局限（虽然普适但只能分析当群落接近稳态时是否稳定，并且不能提供群落如何远离稳态的信息），又发展了基于持久性分析和个体模型的方法加以补充。
增加合作关系会降低稳定性
图中Pm指合作关系网络在所有关系网络中所占的比例；Pc指竞争关系在所有关系网络中所占的比例。使用了三种分析方式，得到的结论一致，随着群落中合作网络的增加，群落稳定性下降，支持了合作降低稳定性的结论。
A）合作网络关系增加示意图
B）局部稳定性分析，随着合作的增加，最大特征值不断增加，稳定性降低。
C-E）由于局部稳定性分析具有一定的局限（虽然普适但只能分析当群落接近稳态时是否稳定，并且不能提供群落如何远离稳态的信息），基于持久性分析和个体模型的方法，又进行了测试，结果与线性稳定性分析一致。
F）基于个体模型的动力学分析表明，在持久性群落中，发生扰动后，会维持它们最初的物种，而非持久性群落中，扰动可能会导致物种的灭绝。
为什么合作会降低稳定性呢？
合作减稳效应的出现可能是由于合作关系引起了物种与正反馈回路的耦合。处于合作关系中的物种，很容易出现依赖性，当一个物种减少时，那么就很可能造成其他物种的减少，降低系统稳定性，严重一点甚至产生连环崩溃导致全部灭绝。
有假说认为合作是微生物组稳定性的原因。尽管合作意味着物种间的互帮互助，可以更好的存活、繁殖，但并不能和稳定性划等号，正如上文所说，合作意味着创造了依赖性，并有着共同崩溃的潜在可能。
所以，对于宿主来说要做一道选择题：增加合作关系可以促进代谢效率，但这是以降低生态稳定性为代价的。
竞争可以提高稳定性
模型预测竞争可以提高微生物组的稳定性，不过物种多样性的增加，往往会伴随着生态系统稳定性的降低，那么竞争和多样性的增加如何形成一个稳定的微生物组呢？
A）逐渐在只有合作网络的微生物群落中增加物种和竞争网络。
B）增加竞争者物种到由100个合作物种组成的初始群落中的特征值分布情况；通常，随着竞争者物种的加入，特征值不断减小，这意味着群落的稳定性在逐步增强；然而，随着物种数增加，特征值边界会变宽，当宽到包含了最右(大)的特征值时（当点移动到椭圆里），稳定性会降低。
C）生态稳定性是竞争者物种数增加的函数（黑色实线）；最初，竞争者的加入会增加稳定性，因为降低了合作的比例（Pm，蓝线）。不过，最终竞争者的增加会导致稳定性下降，这与B图中椭圆变宽一致，这种趋势在具有不同种内相互作用（-s）的情况下中也是一致的（点线）。
尽管物种数的增加会降低稳定性，但同时增加的竞争激活了负反馈回路，这会带来一个稳定性效应。这样的稳定性效应会在开始主导群落的稳定性。
竞争所引起的稳定性效应反映了一个更加通用的原则：抑制正反馈回路将会提高稳定性。
宿主如何维持微生物组稳定性？
免疫反应限制正反馈
在系统失调和感染时，适应性免疫被认为可以通过抑制一些有害物种的丰度，帮助我们重建一个健康的微生物组。在模型中加入密度依赖调节的规则后，发现确实能使得群落稳定。换一个角度，宿主的免疫调节对于某一物种来说是抑制的，它们之间可以看作是竞争的关系，实际上通过免疫调节限制了正反馈的程度，避免了正反馈回路失控。
弱相互作用
减弱种间相互作用的过程可以提高稳定性，因为这些过程减少了驱动失稳的耦合。同时如果用多个低强度的合作网络替换高强度的合作网络，增加冗余度，同样也会提高稳定性。
很有意思的是，当引入一定的空间结构时，群落的稳定性会提高但相互作用不会减弱，因此，宿主可能会通过肠道分区的方式控制肠道微生物组的相互作用，避免出现灭绝的风险。
提供营养
当提供营养时，肠道微生物组总是更稳定。
宿主可以为肠道微生物提供营养，这种情况可能会削弱微生物之间的相互作用。举个例子：菌A可以产生一种碳源C，而菌B需要利用碳源C。如果宿主提供碳源C，那么菌B和菌A之间的相互作用就减弱了。
研究常常关注于肠道微生物组内的相互作用，而宿主提供营养可能会对种间关系有很大影响。宿主提供营养使得微生物打破群落内的限制，快速增长，最后达到了宿主所能提供的外在条件的限制。此时，种群之间将会为了争夺宿主有限的供给能力变成竞争关系，又一次证明了竞争可以提高稳定性。
A）三种分析方法显示空间结构提高了生态稳定性。
B）针对性喂养，宿主提供营养削弱合作相互作用可以提高稳定性。（在IbM模型，Pm=0.25中，有一个例外，可能使得有很多竞争性种群的群落失稳，但是影响很小）
C）非针对性喂养可以增加稳定性。左图显示供给可以让微生物群落快速增长，被宿主的供给能力所限制。限制空间和营养意味着在之前处于合作关系的种群将会转变成竞争者（竞争可通过在一个群落中移除一个物种并观察到大多数剩余物种密度的增加来证明）；右图显示当从群落中移除一个种群后，宿主提供营养的群落可以很快稳定下来，而不提供营养的群落则很难稳定下来。
D）使用前人发表的小鼠微生物组数据测试。大多数相互作用都是弱相互作用，比种内相互作用还弱，并且主要是竞争和利用的关系；
测试证明，相关结论成立，微生物组相互作用趋于非合作或减弱。
微生物组的组成十分复杂，宿主很难单独地控制每一个物种，不过研究表明，宿主可以通过宏观的、系统层面的手段管控微生物组，并从中获益。
意义
微生物组因为组成的复杂性研究起来非常困难，但其对宿主健康等具有重要的影响，并且微生物组的影响属于环境因素，对微生物组的操控要比对宿主本身基因组的操控让人放心。理解、操控微生物组有着非常光明的前景，为此需要理解和设计微生物组内至关重要的某些相互作用。上述工作为微生物组的量化预测提供了模型，并得出了令人惊讶的结论：高物种丰度的微生物组主要通过竞争保持稳定而不是合作。
反思
要有批判精神
多伟大的科学家也会受到时代的限制，所说的不一定就是对的，尽信书不如无书。科学研究的过程就是不断debug，发现新东西的过程，文艺一点可以称之为追求真理。
大胆假设，小心求证
